此前，百時(shí)美施貴寶公司藥物Opdivo（nivolumab）用于治療疾病進(jìn)展期的小細(xì)胞肺癌（SCLC）二線或多線治療的補(bǔ)充申請(qǐng)已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。當(dāng)時(shí)FDA是基于CheckMate-032的I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果做出的結(jié)論，但由于日前CheckMate-331試驗(yàn)失敗的消息公布，可能會(huì)使該藥物的未來(lái)發(fā)展蒙上一層陰影。
今年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Opdivo用于治療經(jīng)過(guò)鉑類化療和至少一種其它療法治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性SCLC，批準(zhǔn)是基于總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）的加速批準(zhǔn)。上周，百時(shí)美施貴寶確認(rèn)Opdivo小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)Checkmate-331的失敗，引發(fā)了外界對(duì)該藥物發(fā)展的擔(dān)憂，比如FDA是否會(huì)撤回批準(zhǔn)等問(wèn)題。分析人士認(rèn)為，美國(guó)FDA可能不會(huì)撤銷Opdivo的批準(zhǔn)申請(qǐng)。畢竟，之前三次關(guān)于免疫療法的驗(yàn)證試驗(yàn)失敗都沒(méi)有導(dǎo)致批準(zhǔn)撤銷。
而且美國(guó)FDA不愿意改變主意是有例可尋的，在審批治療尿路上皮膀胱癌的藥物方面，5種抗PD-L1藥物在加速批準(zhǔn)期間獲得了監(jiān)管審批綠燈。在Tecentriq確認(rèn)研究失敗的17個(gè)月后，批準(zhǔn)都未遭到撤銷。FDA唯一采取的措施是，敦促醫(yī)生在給患者使用Tecentriq藥物時(shí)，不要超出其適用標(biāo)簽的規(guī)定范圍。同樣地，F(xiàn)DA還保留了默克Keytruda對(duì)胃癌和頭頸癌的加速批準(zhǔn)，盡管去年在該藥物在這些疾病的臨床試驗(yàn)Keynote-061和Keynote-040中都失敗了。
因此，盡管Checkmate-331（二線試驗(yàn)）未能產(chǎn)生總體生存優(yōu)勢(shì)，但在Checkmate-032的緩解率支持下，Opdivo單藥作為三線SCLC治療的標(biāo)簽仍可能得到保留。Checkmate-331臨床試驗(yàn)于2015年6月啟動(dòng)，原計(jì)劃入組480例患者，實(shí)際入組803例患者，所有患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受Opdivo靜脈注射治療、Topotecan或Amrubicin（拓?fù)涮婵祷虬比岜刃牵┗?。該?xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是治療12個(gè)月后的總體生存率（OS），次要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存（PFS）以及ORR。
外界認(rèn)為造成試驗(yàn)失敗的一個(gè)可能原因是，招募的患者中腫瘤PD-L1高表達(dá)患者不足；在Keynote-158試驗(yàn)中，Keytruda的療效在PD-L1陽(yáng)性受試者身上發(fā)生了強(qiáng)烈反應(yīng)。Checkmate-331招募所有類型患者，但百時(shí)美施貴寶沒(méi)有說(shuō)明患者PD-L1狀態(tài)在基線時(shí)的水平分布情況。
小細(xì)胞肺癌約占肺癌的20%，惡性程度高，倍增時(shí)間短，轉(zhuǎn)移早而廣泛，對(duì)化療、放療敏感，初治緩解率高，但極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，容易復(fù)發(fā)。且該病早期診斷困難，進(jìn)展非常迅速，通常被診斷發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期。而IV期SCLC在確診后的5年生存率僅有2%，治療前景不容樂(lè)觀。
其實(shí)在今年6月，羅氏宣布其Tecentriq已經(jīng)先一步在IMpower133臨床試驗(yàn)的中期分析達(dá)到共同主要終點(diǎn)。研究證明，與單獨(dú)化療的患者相比，一線PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合化療可改善廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的OS和PFS。聯(lián)合方案的不良事件與單藥治療的已知**一致，研究者沒(méi)有觀察到新的安全信號(hào)。該藥物是首個(gè)評(píng)估免疫聯(lián)合療法用于ES-SCLC的一線治療取得OS和PFS陽(yáng)性結(jié)果的 III 期研究。
2017年，Opdivo的勁敵Keytruda公布了其1b期KEYNOTE-028的試驗(yàn)結(jié)果，在廣泛轉(zhuǎn)移的小細(xì)胞肺癌患者中總體反應(yīng)率達(dá)到33%，默沙東對(duì)其前景十分樂(lè)觀。但隨后其Keynote-158的臨床試驗(yàn)部分結(jié)果沒(méi)能再獲得更大的進(jìn)展。
百時(shí)美施貴寶更應(yīng)該擔(dān)心的是：即使Opdivo被允許保留其三線SCLC標(biāo)簽，但大多數(shù)復(fù)發(fā)患者可能會(huì)選擇接受一線治療藥物Tecentriq。問(wèn)題并未就此結(jié)束，默克和阿斯利康很快就將公布一線試驗(yàn)數(shù)據(jù)，而百時(shí)美施貴寶Checkmate-451試驗(yàn)也即將獲得試驗(yàn)結(jié)果。這一試驗(yàn)至關(guān)重要，Checkmate-451不是一個(gè)純粹的前線試驗(yàn)，而是涉及一線標(biāo)簽市場(chǎng)維護(hù)的試驗(yàn)。在試驗(yàn)結(jié)果理想的情況下，百時(shí)美施貴寶可以依靠醫(yī)生首先進(jìn)行化療，然后在化療起效時(shí)添加Opdivo。
實(shí)際上，這種期望不太可能實(shí)現(xiàn)，因?yàn)镮mpower-133試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)SCLC患者應(yīng)該在維持治療階段之前，立即選擇化療與Tecentriq聯(lián)用。因此，盡管FDA可能不會(huì)撤銷此前Opdivo的申請(qǐng)批準(zhǔn)，但Opdivo未來(lái)在SCLC療法的地位是否可以持續(xù)，是該藥物面臨的更明顯的問(wèn)題。
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