2018年10月8日，Inovio公司宣布成功進行了首個dMAb (DNA-encoded monoclonal antibody) (針對免疫檢查點CTLA-4)藥物的動物試驗，該研究成果發(fā)表在Cancer Research中，題為《Synthetic DNA-encoded monoclonal antibody delivery of anti-CTLA-4 antibodies induces tumor shrinkage in vivo》。
2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予詹姆斯·P·艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們在癌癥療法以及免疫負調(diào)控的抑制領(lǐng)域所作出的貢獻。這讓在腫瘤治療中炙手可熱的--腫瘤免疫療法，更添一筆旺火。針對T細胞檢查點分子CTLA-4和PD-1的免疫療法已經(jīng)在全球進行了癌癥治療，取得了極好的成功。但是高昂的治療費用大大限制了這些藥物在全球的使用，其高昂的價格往往是由于制造抗體的復(fù)雜工藝以及患者所需的高劑量造成的。
dMAb技術(shù)平臺
Inovio公司使用dMAb(DNA-encoded monoclonal antibody)技術(shù)開發(fā)針對免疫檢查點抑制劑的單克隆抗體的新療法。該技術(shù)主要開發(fā)一種合成的、序列優(yōu)化的DNA質(zhì)粒，該質(zhì)粒編碼抗小鼠CTLA-4單抗，當(dāng)它直接進入體內(nèi)后由dMAb提供的遺傳指令使患者自身的細胞成為制造治療性單克隆抗體產(chǎn)物的工廠，即自身細胞主動表達抗體。在進入人體后借助于電穿孔裝置來增強DNA質(zhì)粒攝取，這樣即使單劑量也能夠顯著和延長的抗體表達，增加其對腫瘤的療效。
Anti-mouse CTLA-4 DMAb design
臨床試驗與結(jié)果
該臨床試驗取得了突破性的實驗結(jié)果，針對小鼠CTLA-4分子的高度優(yōu)化的dMAb可在體內(nèi)穩(wěn)定表達，并觀察到小鼠體內(nèi)的腫瘤組織明顯縮小。該方法會大大刺激小鼠體內(nèi)CD8 + T細胞浸潤，實現(xiàn)了多種小鼠腫瘤模型的腫瘤清除。
Anti-tumor activity of anti-mouse CTLA-4 DMAb in Sa1N and CT26 Tumor molels
研究人員接著開發(fā)了人類檢查點抑制劑分子在小鼠體內(nèi)的表達以及它們激活人類T細胞的抗腫瘤免疫能力。研究表明編輯人Ipilimumab和Tremelimumab的優(yōu)化dMAb在體內(nèi)有效表達，分別為85μg/ mL和58μg/mL，并在血清中維持高于15μg/ mL超過一年之久。增強人T細胞的活化，具有抗腫瘤的潛力。
Functionality of human anti-human CTLA-4 DMAbs
Inovio公司的研究和開發(fā)高級副總裁Laurent Humeau博士說："盡管傳統(tǒng)的單抗代表了生物技術(shù)市場中最成功的部分之一，銷售額超過500億美元，但是其制造復(fù)雜性和治療時的高劑量可能會限制這項技術(shù)的廣泛應(yīng)用。Inovio的dMAb產(chǎn)品可能改變這一限制。這項新發(fā)布的研究數(shù)據(jù)進一步支持dMAb平臺可以擴展到針對癌癥治療。我們計劃2019年dMAb進入人體臨床試驗。"
論文的作者David B. Weiner博士和癌癥研究所Smith Charitable Trust教授說："我們的工作首次證明了我們可以使用合成DNA技術(shù)在體內(nèi)表達針對檢查點抑制劑分子，來影響腫瘤生長。我們發(fā)現(xiàn)dMAb技術(shù)可能是腫瘤免疫治療中的一個強有力的補充。在我們的臨床研究中，dMAb實現(xiàn)了與傳統(tǒng)單克隆抗體相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性，同時通過更簡單的方法提供，可以為檢查點抑制劑擴大目標(biāo)使用群體提供幫助。"
Inovio公司目前已經(jīng)進行了多項研究，表明其dMAb候選藥物能夠治療多種病毒，如流感，登革熱，基孔肯雅熱和HIV等。筆者認為：該方法為免疫檢查點治療提供了一種新方法，有可能擴大患者對這種突破性免疫療法治療癌癥的途徑。
參考來源：
1. https://www.streetinsider.com/Corporate+News/Inovio+Pharma+%28INO%29+Successfully+Develops+First+DNA-Encoded+Monoclonal+Antibody+Checkpoint+Inhibitor+and+Demonstrates+Tumor+Shrinkage+in+Preclinical+Studies/14682821.html
2. http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/10/02/0008-5472.CAN-18-1429.full-text.pdf
筆者簡介：長林，輕工技術(shù)與工程碩士，從事抗體生物新藥研發(fā)方面的工作，一個勉勵前行的醫(yī)藥工作者。
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