同濟(jì)大學(xué)教授高紹榮和張勇課題組通過對不同發(fā)育命運(yùn)體細(xì)胞克隆胚胎進(jìn)行全基因組DNA甲基化分析，揭示了異常的DNA再甲基化是導(dǎo)致克隆胚胎著床后發(fā)育異常的關(guān)鍵因素。該研究近日發(fā)表于《細(xì)胞—干細(xì)胞》。
雖然體細(xì)胞克隆在多種動物上已獲得成功，但克隆胚胎中DNA甲基化的重編程過程及其對克隆效率的影響在很大程度上并不清楚。該研究中，研究人員利用微量細(xì)胞全基因組亞硫酸氫鹽測序技術(shù)，首次繪制了不同發(fā)育命運(yùn)的克隆胚胎植入前發(fā)育過程中的全基因組DNA甲基化圖譜。發(fā)現(xiàn)克隆胚胎早期發(fā)育過程中相關(guān)位點的DNA甲基化動態(tài)變化存在再甲基化的現(xiàn)象。通過對比不同發(fā)育命運(yùn)克隆胚胎與正常受精胚胎在同一發(fā)育時期的DNA甲基化差異，研究人員鑒定出了廣泛的再甲基化位點（rDMR），并且這一再甲基化現(xiàn)象在發(fā)育阻滯的克隆胚胎中更明顯。更重要的是，通過干擾DNA甲基化酶的表達(dá)可以有效降低克隆胚胎中異常的DNA再甲基化水平，激活克隆胚胎的特定轉(zhuǎn)錄本，并改進(jìn)克隆胚胎的體內(nèi)外發(fā)育效率。由此獲得的克隆動物胎盤發(fā)育也得到了明顯改善，這是以往針對多種表觀遺傳障礙的解決辦法都沒有做到的，為研究著床后克隆胚胎的異常發(fā)育提供了新思路。
同時，研究人員發(fā)現(xiàn)克隆胚胎的異常DNA再甲基化和組蛋白修飾重編程缺陷是兩個相對獨立的壁壘。采取敲降DNA甲基化酶與過表達(dá)組蛋白去甲基化酶兩種措施，可以使克隆成功率提高到17%左右。
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