日前，頂尖學術期刊《科學》上發(fā)表了一篇對于新藥研發(fā)來說有潛在重大意義的文章。來自哈佛醫(yī)學院等科研機構的科學家們發(fā)現，一種藥物分子的衍生物有望用來開發(fā)新藥，針對那些原本認為“無可成藥性”的蛋白靶點。
這種藥物叫做沙利度胺，俗稱“反應停”。熟悉醫(yī)學史的朋友們不會忘記，它曾經是一款不折不扣的“毒 藥”。
反應停事件
1957年，沙利度胺作為一款新藥，在歐洲獲批上市。在先前的研究里，人們發(fā)現它能夠很好地治療孕婦的早期孕吐反應，“反應停”也因此得名。當時的人們認為它效果明顯，而且沒有啥副作用，堪稱是“孕婦的理想選擇”。
然而這款明星藥物在申請美國上市時，卻遭到了意外的拒絕。當時美國FDA的一名藥品審查員認為沙利度胺在動物體內的活性與人體內的活性有極大差異，因此動物實驗里的安全性數據不作數。經過評估，這款新藥沒能在美國上市。
歷史很快就證明了這位審查員的偉大。沙利度胺上市后沒幾年，一些醫(yī)生就發(fā)現歐洲的胎兒畸形率有顯著上升。分析研究之后，人們將根源指向了“反應停”。在靈長類動物里，這種藥物會引起胎兒畸形。1961年，大量藥企緊急撤回了市場上的沙利度胺，避免影響的進一步擴大。
但畢竟，4年的時間足以造成傷害。據估計，10000多名新生兒在沙利度胺的作用下出現畸形。更有大量畸形胎兒死于母親的腹中。
毒 藥變良藥
客觀講，沙利度胺也并非一無是處。在控制風險的前提下，這種藥物也能治療癌癥。2006年，美國FDA也批準它與地塞米松聯用，治療多發(fā)性骨髓瘤。這是一種嚴重的血液癌癥。
為啥它能治療癌癥呢？直到2014年，科學家們才知道它的作用機理。一般來說，小分子藥物的作用方式是結合致病蛋白的關鍵區(qū)域，讓它們失去活性。但沙利度胺的作用機理則截然不同。它能讓兩個關鍵的轉錄因子Ikaros和Aiolos通過泛素化途徑降解，從而控制癌癥。
這個發(fā)現在新藥研發(fā)領域可謂是一個重磅新聞。這有兩個原因：首先，轉錄因子是控制許多基因活動的開關，對于疾病的重要性不言而喻。其次，轉錄因子本身缺乏明顯的活性位點，是一類很難通過小分子藥物去針對的蛋白。也正是因為如此，過去極少有能抑制轉錄因子活性的新藥問世。
沙利度胺作用機理的揭示，則打開了新世界的大門。
全新的作用機制
最近，通過降解目標蛋白解決“無可成藥性”的技術是醫(yī)藥行業(yè)的熱門。不久前，一家名為Arvinas的新銳公司就憑這一技術，在納斯達克市場順利上市。沙利度胺既然能降解轉錄因子，那自然也受到了人們的關注。
首先，科學家們揭示了它的具體分子機制。原來，能被降解的Ikaros和Aiolos上，都有一個C2H2鋅指結構域。沙利度胺及其衍生物能通過這個結構域，讓目標蛋白與CRL4-CRBN E3泛素酶結合，最終被降解。
那么問題來了。在人類的基因組里，不少帶有C2H2鋅指結構域的蛋白可能是轉錄因子。它們也能被同樣的機制所降解嗎？如果可以，我們又怎么確認每一種藥物都只能降解特定的轉錄因子，而不會意外降解其他蛋白，引起副作用呢？
這正是本篇《科學》論文想要回答的問題。
解決“無可成藥性”
在研究中，科學家們做了一個巧妙的實驗。他們找到了人類蛋白組里的6000多個C2H2鋅指結構域，并在每一個結構域的后頭都連上了eGFP蛋白，組成了一個測試系統。隨后，他們又在細胞中挨個轉入了這些測試系統，并用沙利度胺及其衍生物來那度胺和泊馬度胺進行處理。
他們的邏輯很簡單。正常情況下，這些eGFP蛋白會發(fā)出綠色熒光。但如果其中一些結構域會誘導蛋白出現降解，則熒光就會消失。只要找到哪些細胞的熒光出現了消失，就可以倒推出可能參與蛋白降解的結構域。
功夫不負有心人。在6500多個C2H2鋅指結構域中，科學家們發(fā)現11個結構域可能參與了蛋白的降解。“在6500個鋅指結構域中找到11個結構域，是個良好的開始。”本研究的共同第一作者之一Georg Petzold博士說道。隨后，他們又找到了150個新的鋅指蛋白結構域——它們雖然不會在細胞里被降解，但也能在藥物的作用下，與CRL4-CRBN E3泛素酶結合。
這些結果里的數字是什么概念呢？科學家們指出，這比之前人們所預想的要多得多。這些新發(fā)現的結構域，都可能成為未來新藥的研發(fā)起點。
“我們不只是找到了沙利度胺衍生物的靶點，還表明它可能帶來選擇性降解特定鋅指蛋白的化合物，” Petzold博士補充道：“鋅指蛋白文庫的篩選，是尋找類似化合物的好方法。在藥物開發(fā)方面，我們還有很大的潛力！”
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