肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死因，每年奪去70萬(wàn)人的生命，超過(guò)一半的肝癌病例都在中國(guó)。大多數(shù)肝癌患者因發(fā)現(xiàn)得太晚而無(wú)法治愈。
不過(guò)，最近一項(xiàng)新的研究為早期發(fā)現(xiàn)肝癌帶來(lái)了希望，也為治療提供了新的靶點(diǎn)。
近日發(fā)表在《細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)前沿》上的研究顯示，在癌前肝硬化患者中，糖酵解酶的表達(dá)顯著增加。這種增加與肝細(xì)胞癌（肝癌的主要類型）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加相關(guān)，并可能成為一個(gè)生物標(biāo)志物來(lái)識(shí)別那些有肝癌風(fēng)險(xiǎn)的人。
研究人員解釋說(shuō):“我們知道，90%的肝細(xì)胞癌病例始于肝硬化。因此，通過(guò)確定肝硬化進(jìn)展到癌癥的時(shí)間，我們可以改善早期檢測(cè)和治療--通過(guò)外科手術(shù)、化療和放療，也可能通過(guò)新的治療手段實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。”
▲癌細(xì)胞代謝變化
在肝硬化中，肝炎（乙肝、丙肝）病毒、酒精或肥胖引起的慢性損害導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)疤和再生結(jié)節(jié)的形成。這些再生結(jié)節(jié)中的細(xì)胞更新非?？欤由线z傳損傷的積累，最終會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞。研究者開(kāi)始尋找可以預(yù)測(cè)癌變的肝硬化細(xì)胞的特征。
近一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到癌細(xì)胞改變了它們產(chǎn)生能量的方式。通常情況下，人體主要利用氧氣從大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)--糖、脂肪、蛋白質(zhì)及其中間體--中獲取能量。但是，細(xì)胞不需要氧氣也能從糖中提取能量。這種被稱為糖酵解的厭氧過(guò)程會(huì)產(chǎn)生乳酸，在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)“燃燒”我們的肌肉，同時(shí)也被癌癥用來(lái)作為它們生長(zhǎng)的補(bǔ)給。
“與幾乎所有癌癥一樣，高度增殖的肝癌細(xì)胞似乎重新調(diào)整了能量代謝，使之趨向糖酵解，而與氧氣供應(yīng)無(wú)關(guān)。”
這種被稱為“Warburg效應(yīng)”的葡萄糖代謝變化的原因仍不清楚，但炎癥被認(rèn)為發(fā)揮了作用。
“鑒于肝硬化是一個(gè)炎癥過(guò)程，我們決定看看肝硬化細(xì)胞中是否已經(jīng)存在糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變，以及這能否預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)展為肝細(xì)胞癌。”
▲肝硬化細(xì)胞中存在癌癥代謝改變
研究者分析了隨訪10多年的肝活檢患者的正常肝組織標(biāo)本、肝硬化標(biāo)本和癌性肝標(biāo)本。
“為了全面了解肝細(xì)胞癌和癌前階段的能量代謝變化，我們檢測(cè)了參與糖酵解和其他代謝途徑的基因編碼酶的表達(dá)。”
他們發(fā)現(xiàn)與糖酵解相關(guān)的基因，包括己糖激酶2 (HK2)，醛糖激酶A (ALDOA)和丙酮酸激酶M2 (PKM2)，不僅在肝細(xì)胞癌標(biāo)本中高度表達(dá)，而且在肝硬化標(biāo)本中也比正常肝組織標(biāo)本高。
“換句話說(shuō)：糖酵解的轉(zhuǎn)變發(fā)生在癌前階段。”
更引人注目的是，糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)水平與“肝硬化發(fā)展為肝細(xì)胞癌”呈正相關(guān)，也與活檢時(shí)已經(jīng)患有肝癌的患者的不良預(yù)后正相關(guān)。
這表明，糖酵解酶的表達(dá)可以作為一種新的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)肝硬化患者未來(lái)發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。
▲關(guān)于早期檢測(cè)
研究小組強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究只是初步的，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這些基因表達(dá)的變化是否被證實(shí)為糖酵解活性的變化。
然而，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種通過(guò)早發(fā)現(xiàn)和早治療來(lái)提高肝癌生存率的潛在方法。研究者認(rèn)為，肝硬化細(xì)胞中糖酵解表達(dá)譜的轉(zhuǎn)變甚至可能成為新的肝癌治療的目標(biāo)。
“目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，來(lái)研究他汀類藥物（用于預(yù)防心血管疾?。?duì)肝硬化患者發(fā)展為肝癌或手術(shù)切除后肝癌復(fù)發(fā)的影響。”研究者稱，通過(guò)阻斷膽固醇合成，他汀類藥物很可能因?yàn)檫@些化學(xué)路徑重疊而抑制糖酵解。
“如果這些試驗(yàn)表明他汀類藥物的確可以降低肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，則還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定抑制肝硬化細(xì)胞中的糖酵解是否有作用。”
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