伊馬替尼雖然能抑制腫瘤細胞的活性，但是響應(yīng)時間較短，且部分患者會對其產(chǎn)生耐藥性。伊馬替尼的耐藥性有二種不同的機理解釋。一是結(jié)合位點上的突變,這些突變減弱了對配體的相互作用；二是伊馬替尼對特定位點結(jié)合模型的突變，這些突變減弱了伊馬替尼對酶的親合力。針對其耐藥性的特點，研究人員又繼續(xù)優(yōu)化新的分子，研發(fā)更加優(yōu)異的藥物。
按照基于結(jié)構(gòu)的藥物合理化設(shè)計理論和伊馬替尼結(jié)合Abl激酶的X射線晶體結(jié)構(gòu)衍射圖的分析，研究人員首先探索了用脲官能團替換酰胺基團，用不同的取代芳香基團替代**，通過活性測試可以看出，苯環(huán)上的取代基對活性影響非常大。從化合物11-15可以看出，苯環(huán)3位引入小取代基，可以增加活性，取代基變大活性會下降，特別是化合物14，當(dāng)在苯環(huán)3位變?yōu)?位時，活性大大下降?；谶@些活性數(shù)據(jù)分析，研究人員繼續(xù)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，保持酰胺鍵不變，添加替代甲基哌嗪的取代基，通過這種設(shè)計理念，得到了化合物16，即尼洛替尼的發(fā)現(xiàn)。
百時美施貴寶針對Lck激酶的廣泛篩選，得到了2-氨基噻唑的苗頭化合物，繼續(xù)通過大量的分子合成和活性測試，發(fā)現(xiàn)化合物5a和5b，活性具有優(yōu)勢，同時合成了多個氨基甲酸酯類、脲類、酰胺類化合物，發(fā)現(xiàn)多個活性優(yōu)秀的化合物。通過測試發(fā)現(xiàn)，2,4,6-三取代更加偏好小基團，如甲基或氯等，通過比對發(fā)現(xiàn)環(huán)丙甲酰胺連接到4位無取代的噻唑環(huán)，5位連接酰胺鍵時活性很好，但是同時酰胺鍵連接苯環(huán)時，2位甲基的替換或修飾會導(dǎo)致活性的下降，如此得到了先導(dǎo)化合物23。
自FDA批準(zhǔn)伊馬替尼用于治療慢性粒細胞性白血病以來，已有多種激酶抑制劑用于治療不同的惡性腫瘤，目前任有幾種正在進行臨床評估?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法在激酶抑制藥物發(fā)現(xiàn)過程中和選擇性優(yōu)化中起著非常重要的作用。
在最初的激酶藥物發(fā)現(xiàn)項目中，先導(dǎo)化合物通常是通過高通量篩選或使用虛擬篩選產(chǎn)生的。X射線晶體結(jié)構(gòu)的可用性導(dǎo)致了基于結(jié)構(gòu)/片段的研究方法廣泛應(yīng)用于先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的過程。在激酶抑制劑設(shè)計中，選擇性是一個非常重要的問題。隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的繼續(xù)深入，未來希望可以發(fā)現(xiàn)更高的特異性和更低的**的激酶抑制劑類藥物。
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