近日，信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥的CD47單抗相繼在NCT， CDE平臺登記臨床試驗(yàn)方案，筆者借此機(jī)會概述CD47抗體/融合蛋白臨床試驗(yàn)進(jìn)展，本文將主要以單抗Hu5F9-G4為重點(diǎn)，對比CD47抗體/融合蛋白的臨床布局。
1、CD47抗體/融合蛋白主要產(chǎn)品匯總
全球CD47抗體/融合蛋白產(chǎn)品均處于臨床早期，筆者列出了處于IND-II期臨床階段的10個(gè)產(chǎn)品，其中Forty Seven開發(fā)的人源化抗CD47單抗Hu5F9-G4進(jìn)展最快。具體如下表：
產(chǎn)品類別，主要分為抗體和融合蛋白兩類：
1. 融合蛋白類
一般為SIRPα野生型與IgG-Fc的融合蛋白，其中：
TTI-621和TTI-622區(qū)別在于前者Fc為IgG1亞型
ALX148的活性區(qū)為CD47高親和力的SIRPα區(qū)
2. 單克隆抗體類
處于臨床階段的幾款單抗，均靶向于CD47，F(xiàn)c為IgG4亞型。
2、CD47抗體/融合蛋白主要臨床進(jìn)展
Hu5F9-G4：
臨床數(shù)據(jù)：
2018 ASCO丨數(shù)據(jù)1：聯(lián)合利妥昔單抗治療NHL
安全性：貧血為一個(gè)重要不良反應(yīng)
統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，看出貧血是治療相關(guān)的主要不良反應(yīng)，占比40%。
該不良反應(yīng)與紅細(xì)胞耗竭相關(guān)，這是此類藥物作用機(jī)制相關(guān)的一個(gè)不良反應(yīng)，目前看是一過性的，仍是整體可控，1mg/kg誘導(dǎo)劑量+3mg/kg維持劑量，大約在6個(gè)維持劑量后，血紅蛋白水平恢復(fù)。但是，仍待更多安全性數(shù)據(jù)。
有效性：聯(lián)合用藥可使患者ORR達(dá)到47%
2018 ASCO丨數(shù)據(jù)2： PK/PD+安全性
2018 EHA丨數(shù)據(jù)3： NCT02678338-r/r-AML
Hu5F9-G4臨床開發(fā)計(jì)劃：
其他CD47抗體/融合蛋白項(xiàng)目開發(fā)進(jìn)展：
適應(yīng)癥選擇？
CD47抗體/融合蛋白項(xiàng)目在早期臨床開發(fā)中多以實(shí)體瘤和淋巴瘤切入，事實(shí)上，CD47在多個(gè)瘤種中高表達(dá)，實(shí)體瘤中如結(jié)直腸癌、卵巢癌等。
如何管控貧血不良反應(yīng)
此類產(chǎn)品，目前發(fā)現(xiàn)，貧血是其最主要的安全風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)orty Seven開發(fā)的Hu5F9-G4采取先用誘導(dǎo)劑量，耗竭衰老紅細(xì)胞，間接促進(jìn)紅細(xì)胞再生及紅細(xì)胞更新?lián)Q代，再用維持劑量。貧血表現(xiàn)為一過性，整體可控。但仍待進(jìn)一步確認(rèn)臨床安全性，評估臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。
聯(lián)合用藥將會是CD47抗體/融合蛋白主要開發(fā)方向
Forty Seven目前公布的Hu5F9-G4單藥臨床數(shù)據(jù)尚不成熟，Hu5F9-G4+利妥昔單抗聯(lián)用臨床數(shù)據(jù)來看，聯(lián)合用藥將會是Forty Seven一個(gè)主要開發(fā)策略。
這在其他公司的臨床布局中同樣能夠看出，聯(lián)合用藥是此類產(chǎn)品的主要開發(fā)策略，聯(lián)合用藥主要為CD47抗體/融合蛋白：聯(lián)合化療；聯(lián)合抗腫瘤抗體；聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
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