11月12日，北京大學(xué)物理學(xué)院人工微結(jié)構(gòu)和介觀物理國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、前沿交叉學(xué)院定量生物學(xué)中心毛有東課題組在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了題為Cryo-EM structures and dynamics of substrate-engaged human 26S proteasome（《底物結(jié)合的人源26S蛋白酶體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)》）的研究論文。據(jù)介紹，這是《自然》上發(fā)表的系統(tǒng)性的、優(yōu)于3.6埃分辨率水平實(shí)驗(yàn)研究超大復(fù)合蛋白質(zhì)機(jī)器的動(dòng)力學(xué)過程和原理的第一篇論文，標(biāo)志著冷凍電鏡的發(fā)展終于開始進(jìn)入期待已久的全原子動(dòng)力學(xué)分析的新時(shí)代，被審稿人譽(yù)為相關(guān)領(lǐng)域的“里程碑”。
據(jù)悉，由于《自然》編輯部和審稿人對(duì)該論文發(fā)表極其重視，該論文從今年9月11日投稿、審稿到11月12日正式Online，僅用兩個(gè)月時(shí)間，以加速出版的形式在線發(fā)表。
泛素-蛋白酶體體系（Ubiquitin-Proteasome System，簡(jiǎn)稱UPS）是細(xì)胞內(nèi)最重要的蛋白質(zhì)降解通路，對(duì)維持生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的濃度平衡，以及對(duì)調(diào)控蛋白、錯(cuò)誤折疊或受到損傷的蛋白的快速降解起著至關(guān)重要的作用，參與了細(xì)胞周期、基因表達(dá)調(diào)控等多種細(xì)胞進(jìn)程，由UPS失常引發(fā)的蛋白質(zhì)新陳代謝異常與眾多人類重大疾病直接相關(guān)。
盡管上述工作揭示了蛋白酶體的基本架構(gòu)和內(nèi)在運(yùn)動(dòng)行為，但由于缺乏蛋白酶體與底物之間的相互作用，人們對(duì)于蛋白酶體如何實(shí)現(xiàn)底物降解的原子水平工作機(jī)制仍一無所知。此外，盡管冷凍電鏡技術(shù)近年來廣泛應(yīng)用于分析具有動(dòng)態(tài)特征的蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)和平衡態(tài)構(gòu)象，但對(duì)其中間態(tài)結(jié)構(gòu)和非平衡構(gòu)象分析的分辨率水平往往局限在4～6?；蚋?，離真正的全原子水平動(dòng)力學(xué)分析還有相當(dāng)一段距離。
而該論文通過冷凍電子顯微鏡和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的結(jié)合，解析了人源蛋白酶體26S在降解底物過程中的7種中間態(tài)構(gòu)象的高分辨（2.8~3.6埃）精細(xì)原子結(jié)構(gòu)，局部分辨率達(dá)2.5埃。
據(jù)北京大學(xué)介紹，這些研究結(jié)果為幾十年來對(duì)蛋白酶體功能的研究提供了寶貴的第一手原子結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)信息，對(duì)于理解生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的降解過程和一系列負(fù)責(zé)物質(zhì)輸運(yùn)的ATPase馬達(dá)分子的一般工作原理具有極為重要的科學(xué)意義，也標(biāo)志著北大冷凍電鏡平臺(tái)的建設(shè)后來居上，在數(shù)據(jù)采集效率和成像分辨率等各方面已達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。
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