伴隨監管政策法規的日趨成熟以及各利益相關(guān)方對生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥的逐漸接受，對生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥這2類(lèi)生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢有一個(gè)清晰全面的了解，有助于生物制藥企業(yè)制定合理的投資合作發(fā)展戰略，從而促進(jìn)其生物藥研發(fā)和參與區域或全球市場(chǎng)競爭。在對生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥作清晰定義后，從主要國家或區域市場(chǎng)的研發(fā)進(jìn)展、競爭格局、優(yōu)劣勢以及風(fēng)險與價(jià)值等角度對生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢進(jìn)行對比分析，以期為相關(guān)機構在生物制藥行業(yè)開(kāi)展研發(fā)、合作、投資、市場(chǎng)活動(dòng)的發(fā)展戰略制定與實(shí)施提供基于競爭情報的決策支持。

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       三、競爭格局對比分析

       伴隨多個(gè)重磅生物藥專(zhuān)利過(guò)期或面臨到期，2013—2020年成為生物類(lèi)似藥發(fā)展的黃金階段。2013—2015年主要是非單抗類(lèi)生物藥的集中到期時(shí)間，生長(cháng)激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、干擾素、胰島素等產(chǎn)品的生物類(lèi)似藥開(kāi)始陸續上市；2016—2020年則是單抗類(lèi)生物藥迎來(lái)專(zhuān)利到期高峰的時(shí)間，包括阿達木單抗、英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗在歐美的專(zhuān)利都在近幾年到期，IMS Health發(fā)布的生物類(lèi)似藥專(zhuān)題報告預測，2020年生物類(lèi)似藥的全球市場(chǎng)規模有望達到350億美元[15]。

       以全球視野來(lái)看，生物類(lèi)似藥市場(chǎng)吸引了包括跨國藥企或原研生物藥制造商等眾多企業(yè)參與競爭，根據Biosimilars/BiobettersPipeline Directory統計結果，截至2018年1月1日，至少有28家制藥企業(yè)的在研項目其生物類(lèi)似藥類(lèi)產(chǎn)品不少于10個(gè)[12]，這28家企業(yè)中既有輝瑞、諾華、安進(jìn)等大型跨國藥企，也有LG Life Science、Biocon、Mylan等中小型生物技術(shù)公司。2014—2017年，雖然利妥昔單抗等幾個(gè)熱門(mén)重磅原研生物藥的生物類(lèi)似藥在研項目數量均有不同程度的增加，然而由于生物類(lèi)似藥研發(fā)門(mén)檻高，根據EMA、FDA目前已批準上市的生物類(lèi)似藥相關(guān)信息（見(jiàn)表1和表2）可知，領(lǐng)先的參與者集中在諾華（山德士）、輝瑞（赫升瑞）、安進(jìn)、默沙東（Samsung Bioepis）、Celltrion等少數巨頭。截至2018年1月1日，按品種計算，山德士的生物類(lèi)似藥產(chǎn)品管線(xiàn)中上市4個(gè)，在研6個(gè)。輝瑞在2015年以170億美元收購赫升瑞之后進(jìn)入該市場(chǎng)，上市2個(gè)品種，在研7個(gè)。安進(jìn)是生物制藥行業(yè)領(lǐng)先者，其管線(xiàn)中生物類(lèi)似藥獲批上市2個(gè)品種、在研7個(gè)。韓國企業(yè)在亞太地區甚至是全球生物類(lèi)似藥市場(chǎng)中占據較為重要的地位，其中Celltrion上市3個(gè)品種、在研品種5個(gè)，Samsung Bioepis上市3個(gè)品種、在研4個(gè)。因此，縱觀(guān)各大公司的在研管線(xiàn)，相比重組蛋白類(lèi)原研生物藥的生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥在研項目，阿達木單抗等專(zhuān)利即將過(guò)期的抗體藥物已成為該領(lǐng)域研發(fā)熱點(diǎn)[16]。

       以中國視角來(lái)看，根據Clarivate Analytics的數據，目前中國的在研生物類(lèi)似藥數量超過(guò)了印度和美國，中國已經(jīng)成為了擁有生物類(lèi)似藥在研項目數量最多的國家，核心專(zhuān)利數量位居全球第三[1]。2015年是國內生物類(lèi)似藥管理轉折點(diǎn)，伴隨《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)指導技術(shù)原則（試行）》出臺，相關(guān)監管法規政策已經(jīng)明朗，2017年6月CFDA正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ICH）接軌國際，大大提高了該領(lǐng)域的研發(fā)、生產(chǎn)壁壘。目前復宏漢霖、信達生物、三生國健、海正藥業(yè)、齊魯制藥等企業(yè)的生物類(lèi)似藥研發(fā)進(jìn)展迅速，已經(jīng)走在了國內同行的前列。但需要特別注意的是，由于國外單抗生物藥巨額銷(xiāo)售量的示范效應，中國多年前就涌現過(guò)開(kāi)發(fā)重組蛋白、單抗等模仿產(chǎn)品的熱潮。隨著(zhù)重磅熱門(mén)單抗的專(zhuān)利保護在2020年前后都相繼到期，諸多國內藥企早就瞄準該市場(chǎng)扎推研發(fā)申報其生物類(lèi)似藥，例如截至2017年4月，CFDA藥品審評中心（CDE）受理的單抗藥物申報中，針對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、人表皮生長(cháng)因子受體-2（HER2）這4個(gè)靶點(diǎn)的在研生物藥品種已有85個(gè)，占到單抗藥物申報總數的75%以上（見(jiàn)圖3a）[17]。可見(jiàn)，每一個(gè)熱門(mén)單抗品種都受到眾多國內藥企競相仿制，數年后必然會(huì )有多個(gè)廠(chǎng)家上市同一種生物類(lèi)似藥產(chǎn)品，價(jià)格戰不可避免，促使未來(lái)國內生物類(lèi)似藥的降價(jià)幅度很可能會(huì )超過(guò)歐美市場(chǎng)。這對社會(huì )和患者而言是一件幸事，但對相關(guān)研發(fā)企業(yè)而言，競爭加劇使市場(chǎng)份額與投資回報率大大縮水的命運難以避免。因此，生物類(lèi)似藥的未來(lái)有可能跟現在諸多化學(xué)仿制藥一樣，逐漸由在資金、技術(shù)、品牌等方面占據優(yōu)勢的大中型藥企占據市場(chǎng)，小型生物技術(shù)公司很難獨立將產(chǎn)品研發(fā)上市并獲得競爭優(yōu)勢與預期回報，需要更好地找準產(chǎn)業(yè)分工定位以發(fā)揮比較優(yōu)勢。

       從參與企業(yè)規模及其分布來(lái)看，根據Biosimilars/Biobetters Pipeline Database的統計[18]（見(jiàn)圖3b），按照市值或估值區間劃分公司規模大小的等級，比較處于不同等級或市值區間的制藥企業(yè)中分別參與研發(fā)或生產(chǎn)生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥的公司數量可知，截至2016年5月3日，在市值或估值低于1 000萬(wàn)美元的小型制藥企業(yè)中生物類(lèi)似藥較改良創(chuàng )新生物藥略少，而在規模為1 000萬(wàn)至1億美元市值的制藥企業(yè)中，前者約是后者的6倍，在規模為市值1~10億美元的制藥企業(yè)中，前者約是后者2倍，在規模為1~10億美元的制藥企業(yè)中前者約是后者的1.5倍，而在規模為10億~100億美元的制藥企業(yè)中后者約是前者的1.5倍[18]。考慮到當前生物類(lèi)似藥市場(chǎng)主要由制藥巨頭主導或領(lǐng)先的競爭格局，預計會(huì )有一些研發(fā)生物類(lèi)似藥的中小型企業(yè)由于缺少巨額臨床開(kāi)發(fā)費用，最終要么融資困難致進(jìn)度落后，難以獲得預期回報，要么被迫放棄或中止大部分生物類(lèi)似藥在研早期項目，基于制藥業(yè)比較優(yōu)勢的產(chǎn)業(yè)分工，其中部分在研項目進(jìn)度較快的中小型企業(yè)或許會(huì )選擇主動(dòng)轉讓項目、合作開(kāi)發(fā)或被大型企業(yè)并購以求存續。從研發(fā)項目數量上對比，改良創(chuàng )新生物藥領(lǐng)域整體上不如生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)競爭激烈[19]（見(jiàn)圖3d），然而參與研發(fā)或生產(chǎn)改良創(chuàng )新生物藥的企業(yè)中約五分之一規模在百億美元市值以上，大型企業(yè)儲備了豐富的改良創(chuàng )新生物藥在研項目。據統計[19]（見(jiàn)圖3c），2014年在研改良創(chuàng )新生物藥項目數量最多的10家生物制藥企業(yè)之中，除了OPKO、Bolder Biotechnology、Flamel Technologies這3家為中小型生物技術(shù)公司，其他7家皆為規模市值百億美金以上的知名跨國制藥企業(yè)，側面反映了改良創(chuàng )新生物藥作為創(chuàng )新生物藥遠比生物類(lèi)似藥的研發(fā)成本更高，整體難度也更大。然而，也有大量的中小型企業(yè)參與改良創(chuàng )新生物藥的研發(fā)，考慮到改良創(chuàng )新生物藥比生物類(lèi)似藥一般更易獲得專(zhuān)利保護和市場(chǎng)獨占，且具有差異化的臨床優(yōu)勢和更強的產(chǎn)品競爭力，改良創(chuàng )新生物藥在研項目將更容易獲得大型企業(yè)的青睞，該產(chǎn)品從而以合作開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品授權許可、戰略投資或并購的方式得到充足的研發(fā)資金支持。因此，大中型企業(yè)研發(fā)生物類(lèi)似藥的競爭優(yōu)勢更為顯著(zhù)，而中小型企業(yè)研發(fā)改良創(chuàng )新生物藥的優(yōu)勢勝于研發(fā)生物類(lèi)似藥。

       四、風(fēng)險價(jià)值對比分析

       監管體系與研發(fā)要求方面的差異是生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥風(fēng)險與價(jià)值比較的決定性因素。生物類(lèi)似藥可根據其藥監法規指南按照簡(jiǎn)化申請途徑進(jìn)行研發(fā)和注冊審批，重在通過(guò)與原研生物藥進(jìn)行多階段的對比性試驗，逐步展示兩者的生物相似性或可互換性，在滿(mǎn)足一定條件下通過(guò)適應證外推可減免部分臨床試驗或減小臨床試驗規模；而改良創(chuàng )新生物藥目前基本是要求按照新藥申請或新生物制品申請途徑注冊審批，需要完整的臨床前研究與臨床試驗數據證明其作為新產(chǎn)品的安全性和有效性，同時(shí)根據不同國家藥監法規政策，改良創(chuàng )新生物藥若滿(mǎn)足一定條件，可獲得對于創(chuàng )新藥物研發(fā)不同程度的激勵，例如在美國，若滿(mǎn)足要求可獲得優(yōu)先審評、加速審批、快速通道或孤兒藥指定等認證激勵，并有條件享有不超過(guò)5年的專(zhuān)利延長(cháng)期、數年市場(chǎng)獨占期或數據保護期[3]。

       因此，雖然生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥都能利用相應原研生物藥的研發(fā)知識與成功基礎，從而在不同程度上減少研發(fā)的損耗風(fēng)險與成本費用，但由于生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥的監管途徑不同，生產(chǎn)工藝復雜，研發(fā)要求也不同[11]（見(jiàn)表4），兩類(lèi)生物制品各自不同的風(fēng)險與價(jià)值需要平衡，詳見(jiàn)對生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥的SWOT分析[9-10,18,20]（見(jiàn)表5）。

       *在美國，開(kāi)發(fā)具有可互換性的生物類(lèi)似藥，開(kāi)發(fā)費用更高，所需時(shí)間更長(cháng)

       五、總結與建議

       從研發(fā)進(jìn)展與競爭格局角度考慮，目前歐美成熟市場(chǎng)與新興市場(chǎng)的生物類(lèi)似藥領(lǐng)域的競爭日趨激烈，研發(fā)熱點(diǎn)已經(jīng)從結構簡(jiǎn)單的重組蛋白藥物轉向了單抗、融合蛋白、胰島素類(lèi)似物等結構復雜的生物藥，尤其是如阿達木單抗等近幾年專(zhuān)利到期的單抗類(lèi)重磅產(chǎn)品成為各大企業(yè)競逐的焦點(diǎn)，包括國內，針對TNF-α等熱門(mén)靶點(diǎn)的單抗或融合蛋白類(lèi)在研生物藥品種出現扎堆申報現象[16-17]，可能會(huì )導致后續同質(zhì)化，過(guò)度競爭使進(jìn)度落后的相關(guān)企業(yè)的投資回報不及預期。另一方面，雖然全球范圍內有大量的生物類(lèi)似藥項目處于臨床前或臨床早期，但考慮到目前諸多跨國藥企或大型生物制藥企業(yè)通過(guò)戰略合作或收購參與競爭并已經(jīng)占據領(lǐng)先優(yōu)勢，生物類(lèi)似藥市場(chǎng)的后來(lái)者多面臨競爭劣勢及難以盈利的風(fēng)險，相當一部分在研項目有可能被迫中止研發(fā)。生物類(lèi)似藥的未來(lái)將有可能跟現在化學(xué)仿制藥一樣，逐漸由在資金、技術(shù)、品牌等方面占據優(yōu)勢的大中型藥企占據市場(chǎng)，小型生物技術(shù)公司很難將產(chǎn)品成功推進(jìn)到研發(fā)上市或獲得競爭優(yōu)勢與預期回報。因此，對于小型生物技術(shù)公司或創(chuàng )業(yè)公司，開(kāi)發(fā)仿制單抗等生物類(lèi)似藥的時(shí)機已過(guò)，不適合與大中型藥企在生物類(lèi)似藥領(lǐng)域正面競爭。而創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)，更多的是需要先進(jìn)的專(zhuān)利技術(shù)平臺，專(zhuān)業(yè)的研發(fā)團隊、快速高效的決策機制、有效的團隊激勵體制，中小型企業(yè)去參與創(chuàng )新藥物如改良創(chuàng )新生物藥或原創(chuàng )生物藥的開(kāi)發(fā)反而具有更大的競爭優(yōu)勢[17]。同時(shí)，部分有經(jīng)驗但資金實(shí)力不夠的企業(yè)有望通過(guò)開(kāi)展生物類(lèi)似藥或創(chuàng )新生物藥的合作外包生產(chǎn)（CMO）或合作定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）業(yè)務(wù)參與產(chǎn)業(yè)分工，在幫助相關(guān)研發(fā)企業(yè)降低風(fēng)險與投資成本中享受趨勢紅利[18]。

       從風(fēng)險價(jià)值平衡的研發(fā)策略角度來(lái)說(shuō)，研發(fā)與生產(chǎn)生物類(lèi)似藥雖然整體上比改良創(chuàng )新生物藥或原創(chuàng )生物藥的成本更低、周期更短，可利用原研藥相關(guān)研發(fā)知識更多，但相比于小分子仿制藥，無(wú)論是分析測試、臨床試驗還是生產(chǎn)工藝，對專(zhuān)業(yè)化的經(jīng)驗能力要求均更高，不同于化學(xué)仿制藥能自動(dòng)替代原研藥，臨床上生物類(lèi)似藥與原研參照藥是否可互換使用也需要更多的臨床試驗予以證實(shí)[20]。進(jìn)入市場(chǎng)后，生物類(lèi)似藥雖然比原研參照藥及其改良創(chuàng )新生物藥有價(jià)格優(yōu)勢，但同樣需要實(shí)施品牌化的市場(chǎng)策略乃至必要的學(xué)術(shù)推廣，用以影響專(zhuān)業(yè)醫師的處方選擇[21]。對于資金充足且有研發(fā)實(shí)力的大中型藥企應綜合考慮研發(fā)生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng )新生物藥的優(yōu)劣勢，在生物藥研發(fā)管線(xiàn)布局上，可根據各自聚焦或有市場(chǎng)優(yōu)勢的疾病領(lǐng)域，挑選有較大市場(chǎng)的生物類(lèi)似藥及其適應證重點(diǎn)開(kāi)發(fā)，借鑒輝瑞、諾華、默沙東等跨國藥企的經(jīng)驗，高度重視與有生物藥研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗的公司以戰略合作或投資并購的方式來(lái)加快生物類(lèi)似藥研發(fā)、注冊與上市進(jìn)度。同時(shí)，建議通過(guò)與持有特色專(zhuān)利技術(shù)平臺的中小型公司合作研發(fā)或從其引進(jìn)項目，適當增加改良創(chuàng )新生物藥或原創(chuàng )生物藥類(lèi)在研項目數量以平衡中長(cháng)期的風(fēng)險與價(jià)值。近年相關(guān)代表性案例是持有HyFc長(cháng)效化專(zhuān)利技術(shù)平臺的韓國Genexine公司先后與天士力、凱茂生物等多家國內企業(yè)合作開(kāi)發(fā)長(cháng)效化重組蛋白藥物。

       在市場(chǎng)競爭策略方面，可根據市場(chǎng)規模或商業(yè)機會(huì )大小與競爭激烈程度，在不同的成熟市場(chǎng)與新興市場(chǎng)采取適應性的市場(chǎng)策略[22]。以商業(yè)機會(huì )與競爭強度都很大的中國、巴西為例，進(jìn)入此類(lèi)市場(chǎng)可考慮通過(guò)成立合資公司或合作開(kāi)發(fā)的模式應對激烈競爭，代表性案例有禮來(lái)與信達生物、阿斯利康（MedImmune）與藥明康德、賽諾菲與JHL Biotech、先聲藥業(yè)與安進(jìn)建立了合作伙伴關(guān)系，這可加快生物藥的本土化生產(chǎn)與上市。而在商業(yè)機會(huì )較小，競爭強度大的韓國、印度市場(chǎng)可考慮授權許可的方式，例如羅氏為應對Dr Reddy的生物類(lèi)似藥Reditux上市對其原研藥Rituxan的沖擊，與印度本土藥企Emcure Pharmaceuticals合作在當地生產(chǎn)第2個(gè)Rituxan品牌生物藥以低價(jià)與Reditux競爭；同時(shí)也可考慮從印度、韓國藥企尤其是具有全球產(chǎn)品競爭力的企業(yè)引進(jìn)技術(shù)或產(chǎn)品，例如約旦企業(yè)HikmaPharmaceuticals從Celltrion公司獲得部分生物類(lèi)似藥產(chǎn)品在中東、非洲一些國家的商業(yè)化權益許可，Mylan與印度公司Biocon合作開(kāi)發(fā)系列生物類(lèi)似藥進(jìn)入新興市場(chǎng)。近年來(lái)，信達生物、百濟神州等國內生物技術(shù)公司迅速崛起，將PD-1單抗等改良創(chuàng )新生物藥海外商業(yè)化權益許可給禮來(lái)、新基等跨國藥企，有望成為中國生物制藥企業(yè)沿著(zhù)生物類(lèi)似藥、改良創(chuàng )新生物藥與原創(chuàng )生物藥路徑走向世界的先行者。

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