在過去10年中，國際抗體期刊《mAbs》每年都會(huì)推出“Antibodies to watch”文章，追蹤抗體藥物后期開發(fā)階段關(guān)鍵事件的最新消息，如首次監(jiān)管審查或批準(zhǔn)。為了紀(jì)念該系列文章發(fā)表10周年，同時(shí)也為了慶祝2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)和生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予與抗體藥物研發(fā)高度相關(guān)的研究工作，12月5日發(fā)表的《Antibodies to watch in 2019》文章擴(kuò)大了所呈現(xiàn)數(shù)據(jù)的范圍，納入了抗體藥物的所有商業(yè)化臨床開發(fā)，以及監(jiān)管批準(zhǔn)成功率方面的概述。

       文章數(shù)據(jù)表明：1）進(jìn)入臨床研究以及獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的抗體藥物數(shù)量再創(chuàng)新高；2）臨床開發(fā)管線穩(wěn)健，共有570多種抗體藥物處于不同的臨床階段，其中62種處于后期臨床研究；3）抗體藥物從I期臨床直至監(jiān)管批準(zhǔn)的成功率喜人，根據(jù)不同治療領(lǐng)域（癌癥 vs 非癌癥）成功率在17%-25%。

       截至2018年11月30日，在美國和歐盟兩大主要市場(chǎng)中，共有12個(gè)抗體藥物（不包括生物仿制藥）獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，創(chuàng)造了新記錄；且有4個(gè)抗體藥物（sacituzumab govitecan，ravulizumab，risankizumab，romosozumab）正在接受美國或歐盟審查。

       此外，還有3個(gè)候選抗體藥物（leronlimab，brolucizumab，polatuzumab vedotin）可能在2018年底進(jìn)入監(jiān)管審查，至少有12個(gè)候選抗體藥物（eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab，isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）可能在2019年進(jìn)入監(jiān)管審查。

       文章數(shù)據(jù)顯示，大約有一半（18/33）處于后期階段的癌癥抗體藥物是免疫檢查點(diǎn)抑制劑或抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），其中7個(gè)（tremelimumab，spartalizumab，BCD-100，omburtamab，mirvetuximab soravtansine，trastuzumab duocarmazine，depatuxizumab mafodotin）臨床研究初步完成時(shí)間為2018年底和2019年。

       以下是《Antibodies to watch in 2019》匯總的2018年美國和歐盟批準(zhǔn)的12個(gè)抗體新藥（不包括生物仿制藥），其中有75%（9個(gè)）獲批非癌癥適應(yīng)癥，包括3個(gè)預(yù)防偏頭痛，1個(gè)治療HIV感染。

       （1）erenumab——諾華

       該藥是一種人IgG2單抗，通過靶向結(jié)合降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體阻斷CGRP活性。CGRP受體在偏頭痛發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，CGRP是一種神經(jīng)肽，已被證實(shí)在偏頭痛發(fā)作時(shí)釋放，被認(rèn)為是偏頭痛發(fā)作的誘因。5月，該藥獲FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療成人偏頭痛；7月，獲歐盟批準(zhǔn)用于每月經(jīng)歷至少4天偏頭痛的成人患者，預(yù)防偏頭痛。

       該藥每月一次皮下注射給藥，其批準(zhǔn)基于3項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)：1）研究STRIVE入組955例發(fā)作性偏頭痛患者，治療6個(gè)月，Aimovig組平均每月偏頭痛天數(shù)比安慰劑組減少1-2天。2）研究ARISE入組577例發(fā)作性偏頭痛患者，治療3個(gè)月，Aimovig組平均每月偏頭痛天數(shù)比安慰劑組減少1天。3）研究（NCT02066415）入組667例慢性偏頭痛患者，治療3個(gè)月，Aimovig組平均每月偏頭痛比安慰劑組減少2.5天。

       （2）fremanezumab——梯瓦

       該藥是一種人源化IgG2單抗，通過靶向結(jié)合CGRP阻斷其與受體的結(jié)合作用。9月，獲得FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防和治療成人偏頭痛，目前正在接受歐盟審查。

       該藥可每月一次（225mg）和每3個(gè)月一次（675mg）皮下注射給藥。在一項(xiàng)III期研究（NCT02629861）中，從基線至第12周，Ajovy每月一次治療組平均每月偏頭痛天數(shù)從8.9天減少至4.9天；每3個(gè)月一次治療組平均每月偏頭痛天數(shù)從9.2天減少至5.3天；安慰劑組平均每月偏頭痛天數(shù)從9.1天減少至6.5天。

       （3）galcanezumab——禮來

       該藥是一種人源化IgG4單抗，通過靶向結(jié)合CGRP阻斷其與受體的結(jié)合作用。9月，獲FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療成人偏頭痛；11月，獲歐盟批準(zhǔn)用于每月經(jīng)歷至少4天偏頭痛的成人患者，預(yù)防偏頭痛。

       該藥每月一次皮下注射給藥，推薦劑量為240mg負(fù)荷劑量（連續(xù)注射2針，每針120mg），之后每月劑量為120mg。其批準(zhǔn)基于3項(xiàng)III期研究，其中2項(xiàng)EVOLVE-1、EVOLVE-2在發(fā)作性偏頭痛患者中開展，另一項(xiàng)REGAIN在慢性偏頭痛患者中開展。所有研究中，患者隨機(jī)接受每月一次安慰劑、Emgality 120mg（初始負(fù)荷劑量240mg）、Emgality 240mg治療。結(jié)果顯示，Emgality 120mg將平均每月偏頭痛天數(shù)相對(duì)基線分別減少4.7天、4.3天、4.8天，安慰劑相對(duì)基線分別減少2.8天、2.3天、2.7天。

       （4）burosumab（KRN23）——協(xié)和發(fā)酵麒麟/Ultragenyx

       該藥是一種人IgG1單抗，靶向結(jié)合并抑制成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）的活性，減少磷酸鹽從腎 臟流失以及其他代謝異常，使磷水平正?；?，改善骨礦化及兒童軟骨病和成人骨折。2月，獲歐盟有條件批準(zhǔn)用于治療≥1歲兒童及成人X連鎖低磷血癥（XLH）；4月，獲FDA批準(zhǔn)。

       該藥批準(zhǔn)基于4項(xiàng)臨床研究。在一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照III期研究中，有癥狀XLH成人患者接受Crysvita每月一次皮下注射治療后，94%患者血清磷水平正?；ǜ哂谡Ｏ孪拗担?，安慰劑組僅為7.6%。兒童XLH患者接受Crysvita每2周一次皮下注射治療后，94％-100％能達(dá)到正常磷水平。

       （5）lanadelumab——Shire

       該藥是一種人IgG1單抗，特異性結(jié)合并抑制血漿激肽釋放酶，從而防止水腫發(fā)作。8月，獲FDA批準(zhǔn)用于12歲及以上遺傳性血管性水腫（HAE）患者，預(yù)防血管性水腫發(fā)作；11月，獲歐盟批準(zhǔn)作為一種常規(guī)預(yù)防藥物，用于12歲及以上HAE患者。

       該藥批準(zhǔn)部分基于關(guān)鍵性III期研究HELP數(shù)據(jù)，這是迄今為止在HAE領(lǐng)域開展的規(guī)模預(yù)防性研究，共入組125例12歲及以上I/II型HAE患者。結(jié)果顯示，與安慰劑相比（n=41），每2周一次300mg劑量Takhzyro治療（n=27）使每月HAE發(fā)作次數(shù)顯著降低87%，每4周一次300mg劑量Takhzyro治療（n=29）使每月HAE發(fā)作次數(shù)顯著降低73%。

       （6）caplacizumab——賽諾菲

       該藥是一種人源化納米抗體，因48億美元收購Ablynx獲得。8月，歐盟批準(zhǔn)該藥用于已經(jīng)歷過一次獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）發(fā)作的成人患者；FDA已將其納入優(yōu)先審查，PDUFA日期為2019年2月6日。

       該藥是全球首個(gè)納米抗體藥物，也是首個(gè)專門治療aTTP的藥物。aTTP的是一種危及生命的自身免疫性凝血障礙，特征是全身小血管中形成大量血凝塊。Cablivi是一種強(qiáng)效選擇性雙價(jià)抗血管性血友病因子（vWF）納米抗體，可阻斷超大vWF多聚體與血小板相互作用，針對(duì)血小板聚集和隨后發(fā)生的微小血凝塊形成和積累具有立竿見影效果。

       該藥批準(zhǔn)部分基于安慰劑對(duì)照、隨機(jī)III期研究HERCULES數(shù)據(jù)：與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，Cablivi聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理顯著縮短血小板計(jì)數(shù)應(yīng)答時(shí)間、顯著減少aTTP相關(guān)死亡、aTTP復(fù)發(fā)或至少一次主要血栓栓塞事件、使血漿置換術(shù)使用、重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間、醫(yī)院住院時(shí)間實(shí)現(xiàn)了臨床意義減少。

       （7）mogamulizumab——協(xié)和發(fā)酵麒麟

       該藥是一種人源化IgG1單抗，靶向趨化因子受體4（CCR4），CCR4常表達(dá)于某些血液惡性腫瘤的白血病細(xì)胞上，包括皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）。首次批準(zhǔn)是在2012年，由日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部（MHLW）批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)性或難治性CCR4陽性成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤。8月，獲FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性或難治性蕈樣霉菌?。∕F）或塞扎里綜合征（SS）成人患者；11月，獲得歐盟批準(zhǔn)。MF和SS是CTCL的2種最常見亞型。

       該藥物采用Potelligent平臺(tái)開發(fā)，降低了抗體糖鏈結(jié)構(gòu)中的巖藻糖成分，增強(qiáng)了對(duì)FcyRIIIa（CD16）的親和力，從而增強(qiáng)了抗體依賴性細(xì)胞**作用。

       該藥批準(zhǔn)基于開放標(biāo)簽多中心III期研究MAVORIC數(shù)據(jù)。該研究共入組372例MF或SS患者，與伏立諾他（vorinostat）治療組相比，Poteligeo治療組中位無進(jìn)展生存期顯著延長（7.6個(gè)月 vs 3.1個(gè)月）、總緩解率顯著提高（28% vs 5%）。

       （8）moxetumomab pasudodox——阿斯利康

       該藥是一種靶向CD22的鼠IgG1 dsFv免疫毒素，由一個(gè)可結(jié)合CD22的單鏈可變片段（scFv）和一個(gè)截短的假單胞菌外毒素PE38融合而成。9月，獲FDA批準(zhǔn)用于已接受過至少2種系統(tǒng)療法（包括嘌呤核苷類似物）治療失敗的復(fù)發(fā)性或難治性毛細(xì)胞白血?。℉CL）成人患者。這是過去20多年來獲批治療HCL的首個(gè)新藥。

       免疫毒素是一類抗癌制劑，利用了抗體的選擇性來靶向藥物遞送以及毒素強(qiáng)效殺傷癌細(xì)胞的能力。HCL細(xì)胞上存在更高密度的CD22，該藥結(jié)合CD22后會(huì)被細(xì)胞內(nèi)化、加工并釋放已修飾的蛋白毒素，抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

       該藥批準(zhǔn)基于關(guān)鍵性研究（NCT01829711）數(shù)據(jù)。研究在80例既往接受了至少2種方案的復(fù)發(fā)性或難治性HCL成人患者中開展，Lumoxiti單藥治療的總緩解率為75%、完全緩解率為41%、持久的完全緩解率為30%。

       （9）cemiplimab——賽諾菲

       該藥是一種人單抗，靶向PD-1。9月，獲得FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）患者以及不適合根治性手術(shù)或根治性放療的局部晚期CSCC患者；目前正在接受歐盟審查。這是首個(gè)治療晚期CSCC的藥物，也是第6款PD-(L)1腫瘤免疫療法。

       該藥批準(zhǔn)基于開放標(biāo)簽、多中心、非隨機(jī)II期研究Study 1540以及來自I期研究Study 1423兩個(gè)晚期CSCC擴(kuò)展隊(duì)列的匯總分析數(shù)據(jù)。分析共納入75例轉(zhuǎn)移性CSCC和33例局部晚期CSCC患者，Libtayo治療確認(rèn)的客觀緩解率為47%、完全緩解率為4%，所有完全緩解均發(fā)生在轉(zhuǎn)移性CSCC患者。最后一次評(píng)估時(shí)，有些患者持續(xù)緩解時(shí)間超過15個(gè)月，61%患者緩解持續(xù)至少6個(gè)月。

       （10）ibalizumab——中裕新藥/Theratechnologies

       該藥是一種人源化IgG4單抗，靶向CD4胞外域2，由中裕新藥（TaiMed）與合作公司Theratechnologies研制。這是一種附著后HIV-1抑制劑，靶向結(jié)合CD4+T細(xì)胞，阻止HIV病毒入侵這些細(xì)胞。3月，獲FDA批準(zhǔn)用于已接受過多種HIV藥物且對(duì)當(dāng)前可用療法具有抵抗性的HIV成人感染者；目前在歐盟接受審查。

       該藥物是HIV治療領(lǐng)域第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的單抗藥物，也是第一個(gè)HIV長效新藥，用于治療現(xiàn)有多種療法均無法起效的成人HIV感染者。其通過靜脈滴注給藥，單次負(fù)荷劑量2000mg之后每2周靜脈輸注一次800mg。

       該藥批準(zhǔn)基于一項(xiàng)單組、多中心III期研究TMB-301數(shù)據(jù)。研究入組40例既往已接受多次治療的多藥耐藥HIV-1感染者，治療第25周，43%患者實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制（病毒載量＜50）、55%和48%患者病毒載量降低≥1log10和≥2log10。

       （11）tildrakizuma——太陽制藥

       該藥是一種人源化IgG1單抗，選擇性、高親和力結(jié)合IL-23的p19亞基，抑制其與IL-23受體的結(jié)合，從而抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。3月，獲FDA批準(zhǔn)用于適合系統(tǒng)療法或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者；9月，在歐盟獲批，品牌名為Ilumetri，Almirall公司通過授權(quán)擁有該藥的歐洲獨(dú)家權(quán)益。

       該藥用藥方案為第0、4周分別皮下注射100mg，之后每3個(gè)月一次皮下注射100mg。其批準(zhǔn)基于2項(xiàng)III期研究數(shù)據(jù)。reSURFACE-1研究中，患者（2:2:1）隨機(jī)分配至tildrakizumab 200mg、100mg、安慰劑；reSURFACE-2研究中，患者（2:2:1:2）隨機(jī)分配至tildrakizumab 200mg、100mg、安慰劑、依那西普50mg。兩項(xiàng)研究均達(dá)到主要療效終點(diǎn)：與安慰劑相比，tildrakizumab 100mg治療表現(xiàn)出顯著的臨床改善（采用PASI75和PGA評(píng)估）。

       （12）emapalumab——Novimmune/Swedish Orphan Biovitrum

       該藥是一種人IgG1單抗，靶向結(jié)合干擾素γ（INFγ）。11月，獲FDA批準(zhǔn)治療難治性、復(fù)發(fā)性或進(jìn)展性疾病或?qū)ΤＲ?guī)HLH療法不耐受的原發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）兒童（新生兒及以上）和成人患者；目前正接受歐盟審查。這是首個(gè)專門治療HLH的藥物。HLH是一種非常罕見的高發(fā)病率、高死亡率、高度炎癥性、免疫調(diào)節(jié)紊亂性疾病，其中許多細(xì)胞因子紊亂，但I(xiàn)NFγ似乎起著關(guān)鍵作用。

       該藥批準(zhǔn)基于全球性、多中心、開放標(biāo)簽、單臂關(guān)鍵性II/III期研究（NCT01818492）數(shù)據(jù)，其療效在一個(gè)由27例難治性、復(fù)發(fā)性、或接受常規(guī)HLH療法期間病情進(jìn)展或?qū)ΤＲ?guī)HLH療法不耐受患者組成的隊(duì)列中進(jìn)行了評(píng)價(jià)，Gamifant治療的總緩解率為63.0%（n=17/27）、有70.4%的患者（n=19/27）繼續(xù)接受了造血干細(xì)胞移植、患者移植后的存活率為89.5%（n=17/19）。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

       文章參考來源：mAbs:Antibodies to watch in 2019

       https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30516432