在剛結(jié)束的2018年ASH年會上，多家藥企、生物技術(shù)公司發(fā)布了CAR-T療法在血液病的進展。從CD19靶點集中的ALL和DLBCL的高熱度開發(fā)，到現(xiàn)在逐步公布的多發(fā)性骨髓瘤初步研究結(jié)果。然而，目前CAR-T療法還僅針對整體癌癥適應癥的較小細分市場，其中CD19約占1％，再加上多發(fā)性骨髓瘤可以增加到約3％的癌癥人群，如果能成功進入AML領(lǐng)域，也許能覆蓋到4.5%的癌癥人群。但實體瘤還是更廣闊的市場。
目前，幾家大型的CAR-T療法公司對實體瘤的布局有限，諾華和Bluebird的CAR-T細胞治療產(chǎn)品在實體瘤沒有布局，吉利德科學雖然也沒有，但有一個探索性的TCR研究，只有Juno公司有3個CAR-T實體瘤項目和1個TCR實體瘤研究。
對于所有T細胞療法，實體瘤是一個更難的目標
首先，需要將改造的T細胞注射入體內(nèi)后找到目標腫瘤。T細胞通常能自然進入并滲入腫瘤，特別是當被細胞因子和趨化因子等化學信號吸引時。但并非所有腫瘤都會分泌能夠吸引CAR-T細胞的信號。相對于靜脈注射來說，局部將修飾的T細胞注射入腫瘤中會是一個更理想的方式，目前Shanghai GeneChem的CAR-T產(chǎn)品主要都使用經(jīng)導管動脈輸注給藥TAI，這對醫(yī)生根據(jù)腫瘤定位和不同腫瘤塊淺表面的判斷有比較大的挑戰(zhàn)。
其次，T細胞如何能浸潤腫瘤，腫瘤塊本身有較高的內(nèi)壓力，并且血管狹窄且非常復雜。這對任何T細胞和較大的蛋白進入腫瘤塊都是一個物理障礙。T細胞使用粘附分子來將自己粘附在腫瘤上，然后利用酶溶解腫瘤基質(zhì)使其通過腫瘤塊，進入癌細胞。
再者，多種可溶性信號因子可抑制T細胞殺傷活性，例如調(diào)節(jié)性T細胞和腫瘤細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子β（TFGβ），可通過預處理消融Tregs將其消融，因Tregs也表達NKR配體，所以可以通過NKR CAR-T細胞將其消除。Juno還改造了CARs使其分泌IL-12，以模擬免疫攻擊SPEAR技術(shù)（Adaptimmune）將可溶性TFGβ受體基因添加到修飾的TCR細胞，以阻斷TFGβ的抑制活性。
還有，實體腫瘤內(nèi)部供血不足，氧氣水平低，這會損害T細胞功能。 低氧還會導致非常酸性的局部環(huán)境，再次對T細胞產(chǎn)生敵意。
抗原的選擇中美對比
目前用于實體瘤的CAR-T臨床試驗都處于早期，主要看其安全性，可以從抗原的選擇上看CAR-T在實體瘤的研究方向。
從機構(gòu)看，美國多為藥企，中國多為醫(yī)院。
從適應癥看，腦膠質(zhì)瘤、肝癌、胃腸道癌、卵巢癌為各種抗原都主要追逐的適應癥，特別是肝癌和胰 腺癌多年沒有突破性進展，大量的臨床試驗有效性和安全性數(shù)據(jù)可能會加快抗原在各種適應癥探索的腳步。
從抗原上看，EpCAM（Epithelial cell adhesion molecule，上皮細胞粘附分子）靶點僅有中國機構(gòu)在開發(fā)，mesothelin是目前兩國都最熱門的靶點。
目前不少試驗進行免疫檢查點單抗與CAR-T細胞治療的聯(lián)用，癌癥細胞表達的檢查點配體會阻止T細胞激活。
表1 CAR-T治療用于實體瘤在美國的試驗匯總
表2 CAR-T治療用于實體瘤在中國的試驗匯總
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