作為全球癌癥死亡的主要原因，全球每年有159萬(wàn)人死于肺癌，平均每天4350例。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩種，其中NSCLC是最常見(jiàn)的類型，約占所有病例的85%。大約60%的肺癌患者在確診時(shí)，病情已經(jīng)進(jìn)入了晚期。晚期轉(zhuǎn)移性（IV期）肺癌患者的預(yù)后情況不佳，5年生存率僅為2%。
近年來(lái)，以PD-1/L1抑制劑為代表的免疫療法徹底改變了肺癌的治療模式?？v觀市場(chǎng)，免疫治療巨頭默沙東的Keytruda和百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）的Opdivo是該領(lǐng)域的佼佼者，而在一線治療肺癌方面，前者已占山為王。
僅從默沙東每次公布Keytruda治療肺癌的積極數(shù)據(jù)后，與百時(shí)美施貴寶的股價(jià)升降對(duì)比就可以看出這場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)的激烈程度。
今年7月，2018Q2季度財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)顯示，Keytruda銷售額達(dá)到16.67億美元，Opdivo銷售額達(dá)到16.27億美元，Keytruda以0.4億美元的優(yōu)勢(shì)首次超過(guò)Opdivo；10月，2018Q3季度財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)顯示，Keytruda銷售額達(dá)到18.8億美元，Opdivo銷售額達(dá)到17.9億美元，雙方差距拉大到0.9億美元。肺癌適應(yīng)癥上的強(qiáng)勢(shì)表現(xiàn)對(duì)Keytruda銷售額的上漲可謂功不可沒(méi)。
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
在這場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最激烈的戰(zhàn)場(chǎng)！目前戰(zhàn)況如下圖，Keytruda在一線治療NSCLC上的優(yōu)勢(shì)一目了然，Opdivo和羅氏的PD-L1抑制劑Tecentriq均屈居二線治療地位。
Keytruda占山為王
2016年10月，F(xiàn)DA基于KEYNOTE-024研究數(shù)據(jù)批準(zhǔn)Keytruda單藥一線治療PD-L1表達(dá)水平≥50%且無(wú)EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC。
2017年5月，F(xiàn)DA基于II期KEYNOTE-021G研究數(shù)據(jù)批準(zhǔn)Keytruda聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療無(wú)EGFR/ALK突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC。今年8月，II期KEYNOTE-189研究數(shù)據(jù)顯示，Keytruda聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。
今年10月，F(xiàn)DA基于III期KEYNOTE-407研究批準(zhǔn)Keytruda聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC，無(wú)論其腫瘤PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何。Keytruda成為首個(gè)獲批一線治療鱗狀NSCLC且無(wú)需考慮其PD-L1表達(dá)水平的PD-1抑制劑。
由此，Keytruda（單藥/聯(lián)合化療）在一線治療NSCLC占山為王，覆蓋所有NSCLC患者的療法，且不考慮PD-L1表達(dá)水平。
- 今年7月，Keytruda（派姆單抗）獲得CFDA的正式批準(zhǔn)，但目前僅用于一線治療后發(fā)生進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，一線治療NSCLC的批準(zhǔn)也將提上日程。
Opdivo值得期待
今年6月，F(xiàn)DA基于Checkmate-227研究已經(jīng)接受Opdivo聯(lián)合低劑量Yervoy（ipilimumab）的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)（sBLA），一線治療腫瘤突變負(fù)荷（TMB）≥10個(gè)突變/兆堿基（mut/Mb）的晚期NSCLC患者，目標(biāo)行動(dòng)日期為2019年5月20日。
- 今年6月，Opdivo（納武單抗）獲得CFDA的正式批準(zhǔn)，用于二線治療EGFR突變陰性和ALK陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，是第一個(gè)在中國(guó)獲批的PD-1/PD-L1抑制劑。
Tecentriq嶄露頭角
本月初，F(xiàn)DA基于IMpower150研究結(jié)果批準(zhǔn)Tecentriq與貝伐珠單抗和化療（紫杉醇+卡鉑）聯(lián)合使用，一線治療無(wú)EGFR/ALK突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者。
Imfinzi割據(jù)一方
今年2月，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)Imfinzi用于治療不可切除的III期（局部晚期）NSCLC，且在鉑類化療和放療同時(shí)治療下病情沒(méi)有進(jìn)展的患者，無(wú)論其腫瘤PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何。這也是首個(gè)批準(zhǔn)用于不可切除的III期NSCLC以減少癌癥進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的療法。9月，NEJM上公布的數(shù)據(jù)顯示，在針對(duì)III期NSCLC的Pacific研究中，Imfinzi顯著延長(zhǎng)了患者的OS（總生存期），與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%。
大約三分之一的NSCLC患者確診時(shí)為III期，但其中大多數(shù)患者的腫瘤已無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除，這些患者的5年生存率徘徊在15%~30%左右。幾十年來(lái)，這些患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為以鉑類藥物為基礎(chǔ)的同步放化療，沒(méi)有新的治療手段。
M7824或能駛上快車道
默克/輝瑞的PD-L1抑制劑Bavencio在NSCLC適應(yīng)癥上的表現(xiàn)不佳，但默克全資擁有的M7824可能是更有效的資產(chǎn)，在今年5月的ASCO年會(huì)上備受關(guān)注，在二線治療晚期NSCLC顯示優(yōu)異的效果。
M7824是一種靶向PD-L1和TGF-β的雙特異性融合蛋白，能夠同時(shí)阻斷相互獨(dú)立又彼此互補(bǔ)的PD-L1通路和TGF-β通路，進(jìn)而促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。現(xiàn)已迅速進(jìn)入臨床計(jì)劃，目前共有1，316名受試者。
默克對(duì)這款第二代免疫療法似乎很有信心，包括在一線NSCLC上的押注，其中第二階段的研究很快將開(kāi)始測(cè)試M7824與Keytruda的頭對(duì)頭比較。該公司明確表示，除了將Keytruda帶到自己的地盤(pán)之外別無(wú)選擇，該研究的共同主要終點(diǎn)是在PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）上擊敗Keytruda。
小細(xì)胞肺癌（SCLC）
不同于針對(duì)NSCLC開(kāi)發(fā)藥物的如火如荼，從上世紀(jì)八十年代開(kāi)始，順鉑/卡鉑+依托泊苷/依立替康的化療方案就成為了小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的首選治療。20年來(lái)，關(guān)于該適應(yīng)癥的在研藥物取得的進(jìn)展更是少之又少，患者幾乎沒(méi)有其他治療選擇。
但大多數(shù)患者在接受治療幾個(gè)月內(nèi)就會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)，之后便是一發(fā)不可收拾，IV期SCLC在確診后的5年生存率僅有2%……
今年，這一領(lǐng)域的藥荒終于被免疫療法打破！基于I/II期CheckMate-032研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Opdivo用于（二線）治療既往接受過(guò)含鉑方案化療以及至少一種其他療法后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者，Opdivo成為針對(duì)SCLC的首個(gè)且唯一獲批的免疫治療藥物。
緊接著，明年可以期待的是Tecentriq，并且將是一線治療。本月初，羅氏旗下基因泰克（Genentech）宣布FDA基于III期IMpower133研究已接受該公司的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)（sBLA），并授予Tecentriq聯(lián)合化療（卡鉑+依托泊苷）一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的優(yōu)先審評(píng)資格。預(yù)計(jì)FDA將在2019年3月18日之前做出批準(zhǔn)決定。
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