在我們年輕的時(shí)候，DNA會(huì)規(guī)矩的待在細(xì)胞核中，但隨著年齡的增長(zhǎng)，DNA開(kāi)始不再那么聽(tīng)話(huà)。在血液中，細(xì)胞因應(yīng)激或降解釋放的cfDNA仍保留了部分的組裝狀態(tài)，可為生物標(biāo)志物研究提供信息。
近年來(lái)，表觀遺傳學(xué)成為研究熱點(diǎn)。由DNA和組蛋白形成的染色質(zhì)基本結(jié)構(gòu)單位——核小體也是表觀基因組的重要組成。在核小體中，DNA鏈像線(xiàn)軸一樣纏繞著組蛋白。核小體可在不改變DNA序列的情況下影響基因表達(dá)，產(chǎn)生可以遺傳的變化，對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生影響。
來(lái)自美國(guó)布朗大學(xué)的科學(xué)家們一直在尋找與年齡和健康相關(guān)的cfDNA差異。近日，布朗大學(xué)分子生物學(xué)教授Nicola Neretti領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)針對(duì)不同人群cfDNA的研究取得了重要進(jìn)展，并發(fā)表在Aging Cell上。文章題為“Cell‐free DNA as a biomarker of aging”。該研究發(fā)現(xiàn)，健康年輕人cfDNA鏈上的核小體分布比較規(guī)律；在老年人，尤其是不健康的百歲老人中，核小體分布就不那么規(guī)律。此外，健康百歲老人的cfDNA核小體分布與健康年輕人更為相似！
為檢測(cè)與年齡、健康相關(guān)的表觀遺傳變化，研究人員收集了20多歲、70多歲參與者，以及健康和不健康的百歲老人的血液樣本，并進(jìn)行了全基因組測(cè)序。同時(shí)，他們開(kāi)發(fā)了新的數(shù)據(jù)分析方法，將cfDNA的測(cè)序數(shù)據(jù)與復(fù)雜的計(jì)算分析結(jié)合起來(lái)，重建核小體組裝模式，用于評(píng)估基因組不同區(qū)域的核小體間距，包括典型的基因表達(dá)開(kāi)放區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，4組參與者的cfDNA表現(xiàn)出不同的核小體模式，擁有適當(dāng)間距的核小體可以保持適當(dāng)?shù)募?xì)胞功能并促進(jìn)健康。
研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，兩個(gè)常見(jiàn)轉(zhuǎn)座子的cfDNA信號(hào)開(kāi)始減少，表明這些轉(zhuǎn)座子在不健康的百歲老人和老年人中較少被“鎖定”，因此更有可能將自己“復(fù)制并粘貼”到基因組中，導(dǎo)致基因組的混亂。此外，在其他表觀基因組特征中，健康的百歲老人與年輕個(gè)體的特征相似度較高。
經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)cfDNA推斷的核小體信號(hào)與在其他模型系統(tǒng)觀察到的細(xì)胞衰老過(guò)程中異染色質(zhì)再分布是一致的。同時(shí)，研究人員還在數(shù)個(gè)基因組位置檢測(cè)到cfDNA的相對(duì)缺失，包括轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)和終止點(diǎn)，L1HS反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子5‘UTR等。
很多細(xì)胞器都會(huì)參與核小體間距的維持。隨著年齡的增長(zhǎng)，相關(guān)細(xì)胞器水平的降低也會(huì)對(duì)核小體間距造成不同程度的影響。核小體間距的異常改變會(huì)影響基因組不同區(qū)域的可及性，進(jìn)而導(dǎo)致更多錯(cuò)誤的遺傳事件，包括轉(zhuǎn)錄翻譯。該研究結(jié)果表明年齡、健康狀況與不同組織中細(xì)胞DNA信號(hào)的變化有關(guān)，cfDNA可以作為一種新型衰老生物標(biāo)志物，其相關(guān)差異可被用于明確生物的“準(zhǔn)確”年齡，反映機(jī)體的健康情況。
已有研究表明，細(xì)胞一旦死亡，核小體之間的DNA就會(huì)被切割。從表觀遺傳的角度來(lái)看，cfDNA記錄了細(xì)胞死亡前的樣子。Neretti 教授表示：“有關(guān)衰老的很多分子機(jī)制是相互作用，相互關(guān)聯(lián)的，但我們?nèi)匀徊磺宄@些相互作用的原因和后果?，F(xiàn)在通過(guò)我們的cfDNA 檢測(cè)方法，有希望了解這些表觀遺傳變化及衰老背后的遺傳機(jī)制。”
為使分析結(jié)果更準(zhǔn)確，該研究團(tuán)隊(duì)正在努力優(yōu)化從血液中提取cfDNA的過(guò)程?，F(xiàn)在，他們可以從四分之一茶匙的血樣中可靠地提取所需的cfDNA量。Neretti教授認(rèn)為僅需對(duì)2%~5％的基因組進(jìn)行測(cè)序就足夠檢測(cè)整個(gè)的表觀遺傳變化。除了完善核小體定位分析之外，該研究團(tuán)隊(duì)還將研究另一種表觀遺傳標(biāo)記——cfDNA的DNA甲基化模式，以為追溯cfDNA來(lái)源提供更多信息。
該研究?jī)H分析了12個(gè)人的cfDNA情況。研究人員表示，針對(duì)以上研究發(fā)現(xiàn)將進(jìn)行更大規(guī)模的研究驗(yàn)證，并將表觀基因組差異與健康狀況、生活方式或飲食聯(lián)系起來(lái)。研究確定不同年齡人群的cfDNA來(lái)源和特征，有助于了解哪些組織正在經(jīng)歷大量的細(xì)胞死亡，為了解衰老過(guò)程的表觀遺傳過(guò)程與衰老相關(guān)疾病提供重要信息。
一直以來(lái)，cfDNA多用于癌癥等疾病的篩查與治療監(jiān)測(cè)等研究。近年來(lái)，有關(guān)cfDNA表觀遺傳特征的研究層出不窮，該研究的一些新發(fā)現(xiàn)為cfDNA在其他領(lǐng)域的研究應(yīng)用提供了借鑒。除了衰老，或許cfDNA核小體特征在癌癥等其他疾病中也有一定的影響。希望有越來(lái)越多的相關(guān)研究能夠報(bào)道，不斷拓展cfDNA等液體活檢技術(shù)的應(yīng)用范圍，為精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展進(jìn)步作貢獻(xiàn)。
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