肺癌靶向藥之ALK-TKIs：倍速換代升級(jí) 阿來(lái)替尼一騎絕塵

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作者：劉小貍來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-01-15

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，無(wú)疑是靶藥獲益最大的癌癥群體。從1997年EGFR抑制劑首先進(jìn)入臨床，至2017年，三代EGFR-TKIs均已國(guó)內(nèi)上市；ALK（間變性淋巴瘤激酶）靶點(diǎn)雖然發(fā)現(xiàn)晚，但藥物研發(fā)及上市步伐緊隨EGFR-TKIs其后，僅用6年時(shí)間就完成了一代到三代的更新，速度驚人！

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，無(wú)疑是靶藥獲益的癌癥群體。從1997年EGFR抑制劑首先進(jìn)入臨床，至2017年，三代EGFR-TKIs均已國(guó)內(nèi)上市；ALK（間變性淋巴瘤激酶）靶點(diǎn)雖然發(fā)現(xiàn)晚，但藥物研發(fā)及上市步伐緊隨EGFR-TKIs其后，僅用6年時(shí)間就完成了一代到三代的更新，速度驚人！肺癌的診療分型已從簡(jiǎn)單的病理分型（SCLC、NSCLC）發(fā)展到精細(xì)的分子分型（EGFR、ALK、ROS1等）。

ALK-TKIs：一二三代不斷推陳出新

由于染色體的倒位所形成的EML4-ALK基因的重排（ALK融合），促進(jìn)了肺癌的發(fā)生和進(jìn)展。在NSCLC患者中，3-5%的人群存在ALK基因融合陽(yáng)性，雖然概率很低，但NSCLC患病基數(shù)大，ALK所對(duì)應(yīng)的靶藥的不斷優(yōu)化和上市，仍會(huì)密切關(guān)系到幾萬(wàn)人的生存期及生存率。

ALK-TKIs目前全球已有五個(gè)藥物上市，2017年和2018年FDA分別批準(zhǔn)上市的Brigatinib（布加替尼）和Lorlatinib（勞拉替尼），目前市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)數(shù)據(jù)暫不充足；其余三個(gè)藥物Crizotinib （克唑替尼）、Ceritinib （色瑞替尼）和Alectinib （阿來(lái)替尼），國(guó)內(nèi)也已上市。Entrectinib（恩曲替尼、羅氏），Ensartinib (X-396) （恩沙替尼、貝達(dá)藥業(yè)），目前臨床在研中。

阿來(lái)替尼，NCCN的首選推薦，今朝穩(wěn)坐

阿來(lái)替尼，也曾譯名為艾樂(lè)替尼，2019年NCCN指南在ALK重排陽(yáng)性的一線用藥中，增加了布加替尼，目前一線共4個(gè)藥物，但仍沒(méi)有撼動(dòng)阿來(lái)替尼的首選推薦地位。

克唑替尼是第一個(gè)獲批的靶向治療ALK+ NSCLC患者的酪氨酸酶抑制劑，活躍在一線用藥地位已有七個(gè)年頭，但克唑替尼一般在10-11月后出現(xiàn)耐藥，且其血腦屏障透過(guò)率低，無(wú)法有效抑制腫瘤細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移。阿來(lái)替尼首次獲批的適應(yīng)癥為ALK+ NSCLC二線用藥，隨后一線臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示：其mPFS高達(dá)34.8個(gè)月，并有效減緩了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，完勝克唑替尼。色瑞替尼的競(jìng)爭(zhēng)力則遜色一些了，雖其mPFS（16.6個(gè)月）數(shù)據(jù)可觀，但副作用顯著，3-4級(jí)AE發(fā)生率為65%，遠(yuǎn)超化療組。布加替尼，針對(duì)克唑替尼耐藥NSCLC患者，其對(duì)ALK的抑制作用比克唑替尼高約10倍，對(duì)ALK突變體有很高的抗性，對(duì)肺癌的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移抑制效果明顯。

NSCLC 2019年NCCN指南中四種一線藥物的mPFS

圖表3 NSCLC 2019年NCCN指南中四種一線藥物的mPFS

ALK-TKIs市場(chǎng)分析

1. 看全球：克唑替尼不負(fù)眾望，阿來(lái)替尼后來(lái)居上

臨床療效是硬標(biāo)準(zhǔn)，因此靶藥銷售額破新高或低靡根源往往是直觀的ORR和PFS。色瑞替尼有限的臨床獲益和較強(qiáng)副作用，明顯限制了其上市以來(lái)的全球銷量，2015年上市至2017年，全球全年銷售額分別為0.31、0.79、0.91億美元?？诉蛱婺幔鲜泻蟮?年內(nèi)，全球銷售額一直處于上升狀態(tài)，2017年全年全球高達(dá)5.9億美元。阿來(lái)替尼的臨床效果顯著，在2015年上市后，銷售額增量明顯：若分析上市后的第一、二年的銷售額，阿來(lái)替尼均高于克唑替尼（1.8>1.2、3.7>2.8 億美元），且上市后的第三年（2018年）前三季度的全球銷售額已超克唑替尼。

克唑替尼和阿來(lái)替尼全球銷售額

圖表4 克唑替尼和阿來(lái)替尼全球銷售額（億美元）

2. 看中國(guó)：克唑替尼一花獨(dú)放

腫瘤靶向藥物的國(guó)內(nèi)上市時(shí)間，普遍晚于歐美國(guó)家，色瑞替尼和阿來(lái)替尼均是2018年下半年上市。目前國(guó)內(nèi)ALK-TKIs市場(chǎng)，克唑替尼一花獨(dú)放，雖然2013年其在國(guó)內(nèi)上市，但2018年10月份才入醫(yī)保，價(jià)格昂貴很大程度制約著國(guó)內(nèi)銷售額的持續(xù)增長(zhǎng)。

克唑替尼國(guó)內(nèi)PDB銷售額

圖表5 克唑替尼國(guó)內(nèi)PDB銷售額（萬(wàn)元）

結(jié)語(yǔ)

阿來(lái)替尼在全球的市場(chǎng)已初顯身手，考慮到我國(guó)人口基數(shù)大，肺癌患病率高的特殊國(guó)情，加之阿來(lái)替尼PFS已突破34.8個(gè)月的勝勢(shì)亮點(diǎn)，在接下來(lái)的幾年內(nèi)，其在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)將大有可為！

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