靶向“不可成藥”靶點不限癌種藥物啟動1/2期臨床

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來源：藥明康德

2019-01-17

靶向腫瘤藥物公司Mirati Therapeutics日前宣布，精準靶向KRAS特定突變體的抑制劑MRTX849啟動1/2期臨床試驗，旨在治療攜帶KRAS G12C突變的實體瘤晚期患者。

KRAS是多種癌癥的驅動基因，調節(jié)癌細胞增殖、凋亡和腫瘤誘導的新血管形成。KRAS的功能就像一種分子開關，結合鳥苷二磷酸（GDP）時處于不活躍狀態(tài)，結合鳥苷三磷酸（GTP）時處于活躍狀態(tài)。這種致癌基因突變頻繁，例如第12位密碼子的甘氨酸可以點突變?yōu)槎喾N不同的氨基酸。特定突變形式的KRAS蛋白不受上游生長因子信號的控制，始終保持“開啟”狀態(tài)，引起細胞不受控制的生長，最終發(fā)展為癌變組織。

由于KRAS信號通路調控的復雜性，傳統(tǒng)藥物研發(fā)手段難以直接對這一靶點進行干預，KRAS蛋白成為臭名昭著的“不可成藥”靶點。而在過去幾年間，針對該靶點特定基因突變而設計的新藥初現潛力。

由Mirati設計的MRTX849是一種口服小分子抑制劑，有效地對KRAS G12C突變體進行選擇性抑制。在KRAS蛋白分子中，靠近第12位密碼子突變的半胱氨酸以及分子開關II區(qū)域有一個可擴張的小“口袋”，抑制劑通過共價鍵在這一位點結合，將KRAS G12C蛋白不可逆地鎖定在“關閉”狀態(tài)，阻斷依賴KRAS的信號轉導和癌細胞生存能力。

約有14%的非小細胞肺癌（NSCLC）亞型肺腺瘤，4%結直腸癌，以及其他癌種中一些亞型，是由KRAS G12C突變體造成的。因此，與近來引發(fā)極大關注的拉羅替尼（Vitrakvi）類似，MRTX849是一款針對特定基因突變而不限癌種的靶向藥。

此次啟動的1/2期臨床試驗將在KRAS基因突變鑒定為G12C陽性的實體瘤晚期患者中評估MRTX849作為單藥療法的效果，包括安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。

Mirati總裁兼首席執(zhí)行官Charles Baum博士表示：“KRAS突變驅動的癌癥是最常見也最難治的一類癌癥，在我們與它所做的斗爭中，此次臨床試驗的啟動是一個重要里程碑。”

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