靶點(diǎn)相互作用基本是剛性分子間在真空狀態(tài)的結(jié)合。雖然模型失真但仍然找到很多藥物，不過如果要更理性設(shè)計(jì)藥物則需要更詳細(xì)的分子信息。

       化學(xué)過程的方向性由熱力學(xué)第二定律決定。封閉系統(tǒng)的進(jìn)展方向是整個(gè)系統(tǒng)自由能下降的方向，自由能由熵和焓兩部分組成。人們早就發(fā)現(xiàn)在藥物分子改造過程中增加配體與靶點(diǎn)之間相互作用（增加焓）通常是以熵?fù)p失為代價(jià)、自由能并無收益，即所謂的熵焓補(bǔ)償現(xiàn)象。這如同足球比賽加強(qiáng)進(jìn)攻就得放棄防守，雖然進(jìn)球增加失球也增加、并未增加勝率。如果想增加藥物活性必須得打破熵焓補(bǔ)償、但如何從分子水平打破并無根據(jù)，所以藥物設(shè)計(jì)還是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)學(xué)科。藥物分子與靶點(diǎn)蛋白類似男女組成家庭，即有所得也有所失。凈結(jié)果是不是合適不僅與兩人相互吸引程度有關(guān)，也與成家前后兩人生活習(xí)性、生活環(huán)境變化有關(guān)。這篇文章認(rèn)為柴米油鹽比風(fēng)花雪月更重要。

       因?yàn)樗猩镞^程都發(fā)生在水溶液中，所以水在藥物蛋白相互作用中的重要性早就受到很高重視。蛋白、配體表面水分子在結(jié)合后會(huì)進(jìn)入水溶液，從這個(gè)復(fù)雜過程提取有效信息非常困難。即使考慮水的作用也基本把所有水分子一視同仁，但現(xiàn)實(shí)中蛋白表面不同位置的水分子對結(jié)合的貢獻(xiàn)不同。實(shí)驗(yàn)上目前沒有可靠技術(shù)可以測量溶液狀態(tài)表面水的變化，通常需要比較結(jié)合前后高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（找出哪些是高能水、哪些是穩(wěn)定水）。如果通過計(jì)算則需要大量計(jì)算時(shí)間，據(jù)我所知這個(gè)計(jì)算問題依然沒有解決。同樣蛋白動(dòng)力學(xué)準(zhǔn)確信息也非常難以通過實(shí)驗(yàn)或計(jì)算得到。遺憾的是這兩個(gè)重要的系統(tǒng)性質(zhì)對結(jié)合熵焓變化至關(guān)重要，如果不能足夠參數(shù)化就難以真正預(yù)測熵焓變化、也無法理性打破熵焓補(bǔ)償。

       和新藥發(fā)現(xiàn)的其它學(xué)科一樣，即使沒有可靠的理論基礎(chǔ)和精確理解新藥也是偶爾可以找到的，但代價(jià)是更高失敗率。RAS、磷酸酶這些靶點(diǎn)不一定根本沒有高活性配體，只是這些靶點(diǎn)對配體結(jié)構(gòu)要求太苛刻、僅憑高通量篩選加上構(gòu)效關(guān)系開發(fā)找到高活性配體需要太長時(shí)間。當(dāng)然對于很多靶點(diǎn)準(zhǔn)確預(yù)測結(jié)合能并不十分關(guān)鍵，現(xiàn)在的合成、測試通量下AI很快就能找到高活性配體。但對于上面提到的非成藥靶點(diǎn)這些細(xì)節(jié)的重要性就表現(xiàn)出來了，分子識別的更深刻細(xì)節(jié)和有效信息對擴(kuò)大成藥空間會(huì)有很大幫助。



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