一、背景介紹
2019年1月15日，百濟(jì)神州宣布其在研抗癌藥物Zanubrutinib獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療先前至少接受過(guò)一種治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。獲得FDA突破性療法認(rèn)定，表明該藥物的臨床數(shù)據(jù)相對(duì)于現(xiàn)有療法具有顯著的優(yōu)勢(shì)，另外該藥物已向國(guó)家藥監(jiān)局提交上市申請(qǐng)。全球的創(chuàng)新藥研發(fā)主要集中在了歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家手中，中國(guó)與之存在較大差距，全球范圍內(nèi)幾乎見(jiàn)不到我國(guó)的高質(zhì)量創(chuàng)新藥。然而中國(guó)"土生土長(zhǎng)"抗癌在研藥物Zanubrutinib的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)FDA突破性療法認(rèn)定零的突破，見(jiàn)證了百濟(jì)神州的研發(fā)實(shí)力。相信在未來(lái)能夠在該領(lǐng)域能夠出現(xiàn)更多的中國(guó)企業(yè)。
Zanubrutinib是新一代BTK抑制劑，下面簡(jiǎn)單回顧下BTK抑制劑的發(fā)展歷程。1993年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了布魯頓酪氨酸激酶（BTK），BTK是B細(xì)胞受體信號(hào)通路中的一個(gè)重要分子，BTK被激活后進(jìn)一步活化下一步信號(hào)通路，參與著正常B細(xì)胞的增殖、分化，然而過(guò)度活化的BTK對(duì)于B系腫瘤的生長(zhǎng)也起到關(guān)鍵作用。因此，如果 BTK被抑制，信號(hào)中斷，癌細(xì)胞就會(huì)死亡。
基于以上機(jī)制，BTK抑制劑在不斷發(fā)展。2013年FDA批準(zhǔn)首個(gè)BTK抑制劑伊布替尼上市，該藥從臨床到獲批僅用了不到5年時(shí)間，曾獲得過(guò)四項(xiàng)FDA突破性療法認(rèn)定，2017年獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。伊布替尼使用過(guò)程出現(xiàn)了"脫靶"和耐藥性問(wèn)題，2017年10月31日第二代BTK抑制劑Acalabrutinib獲得FDA批準(zhǔn)上市，Acalabrutinib的耐受性好于依魯替尼，房顫和大出血等嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)也比依魯替尼小。BTK作為熱門靶點(diǎn)，全球范圍內(nèi)有多家公司參與開(kāi)發(fā)，百濟(jì)神州的Zanubrutinib是該領(lǐng)域在研藥物里的佼佼者。在已進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，該藥相較于第一代BTK抑制劑伊魯替尼，選擇性更高、脫靶效應(yīng)低、療效顯著，副作用小。
二、藥物簡(jiǎn)介
英文名：Zanubrutinib
分子式：C27H29N5O3
結(jié)構(gòu)式：
從上圖的結(jié)構(gòu)式中可以看出，Zanubrutinib與第一代BTK抑制劑依魯替尼的主要區(qū)別在于：Zanubrutinib不含有嘧啶環(huán)，這一結(jié)構(gòu)上的差別，是Zanubrutinib相較于依魯替尼表現(xiàn)出更好的療效和低脫靶效應(yīng)。
專利布局：
"兵馬未動(dòng)，糧草先行"。對(duì)于未來(lái)極有可能上市的在研藥物來(lái)說(shuō)，進(jìn)行積極而行之有效的全球?qū)＠季?，形成專利壁壘，在保障藥物上市期間的收益顯得極為重要。百濟(jì)神州申請(qǐng)的關(guān)于Zanubrutinib的專利覆蓋到了全球絕大多數(shù)的法規(guī)市場(chǎng)，例如在美國(guó)、日本、中國(guó)等國(guó)家專利已經(jīng)獲得授權(quán)，具體專利情況可參考下圖：
可以看出，2014年4月22日申請(qǐng)的PCT專利目前已經(jīng)進(jìn)入大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)，為該藥今后的上市提供了強(qiáng)有力的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保障。
三、制備方法
上圖展示了Zanubrutinib的制備過(guò)程，首先4-苯氧基苯甲酸經(jīng)?；螅娣磻?yīng)，得到了化合物3；化合物3中的羥基經(jīng)甲基化，得到了化合物4，再與水合肼在乙醇中發(fā)生環(huán)合制得化合物5；化合物5與4-乙?；?哌 啶-1-羧酸叔丁酯反應(yīng)得到Zanubrutinib的主體結(jié)構(gòu)化合物6，經(jīng)過(guò)脫保護(hù)、還原等步驟后，得到化合物7，最后與丙烯酰氯在吡啶的反應(yīng)制得終產(chǎn)物Zanubrutinib。
四、小結(jié)
本文以中國(guó)本土在研新藥首次獲得FDA突破性療法認(rèn)證為契機(jī)，介紹了該在研藥物的研究進(jìn)展、基本信息、專利布局以及制備方法等。獲此認(rèn)定，對(duì)于中國(guó)新藥研發(fā)領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，是值得歡欣鼓舞的，說(shuō)明可能會(huì)以此為開(kāi)端，在千千萬(wàn)萬(wàn)個(gè)制藥人共同努力下，能夠不斷的有中國(guó)的在研藥物獲得國(guó)際認(rèn)可。使得中國(guó)由之前一個(gè)全球藥物研發(fā)領(lǐng)域的被動(dòng)接受者，慢慢轉(zhuǎn)變成參與者、推動(dòng)者、引領(lǐng)者！
五、參考來(lái)源
1、https://www.beigene.com/
2、Richard Caldwell, Lesley Liu-Bujalski,et al. Discovery of a novel series of pyridine and pyrimidine carboxamides as potent and selective covalent inhibitors of Btk. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 28, Issue 21, 15 November 2018, Pages 3419-3424.
3、https://analytics.zhihuiya.com/search/input#/simple
4、https://origin-scifinder.cas.org
作者簡(jiǎn)介：W&D，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，對(duì)立項(xiàng)調(diào)研、專利檢索分析、醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)、醫(yī)藥新技術(shù)新方法感興趣，希望通過(guò)自己的寫作，與大家分享、探討醫(yī)藥行業(yè)變化。
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