今天輝瑞和禮來公布了其NGF抗體tanezumab在OA第二個三期臨床的頂層數(shù)據(jù)分析結(jié)果。這個代號A4091057的試驗招募849位中重度OA患者，皮下注射2.5、5毫克兩個劑量的tanezumab和安慰劑。結(jié)果5毫克組達到所有三個一級終點（疼痛、運動功能、綜合評價），2.5毫克組達到前兩個終點。試驗總長24周、每8周考量一次。但是用藥組有2.1%患者發(fā)生快速OA惡化（RPOA），安慰劑組無此副作用。另外用藥組發(fā)生一例骨壞死和一例軟骨功能不全導(dǎo)致骨折，安慰劑組也無此事件。但關(guān)節(jié)替換手術(shù)用藥組與安慰劑組相當(dāng)，比以前高劑量臨床試驗結(jié)果有所改進。
解析
NGF（神經(jīng)生長因子）在發(fā)育過程中對神經(jīng)元發(fā)育有重要作用，但在成熟人體中的功能相對模糊。NGF的主要受體是TRKA，TRKA如果與其它基因融合可能造成腫瘤，這是泛組織抗癌藥Vitrakvi的工作靶點，這是題外話。NGF也與p75NTK結(jié)合、雖然強度較低。P75NTK與很多神經(jīng)生長因子結(jié)合，功能繁雜。在很多炎癥相關(guān)疾病中NGF水平上升，但來源不是很清楚。因為NGF在成熟個體表達非常有限，只有個別類型細胞表達這個蛋白。局部注射NGF在人體產(chǎn)生局部痛感、系統(tǒng)注射則產(chǎn)生全身痛感，罕見人體基因變異表明阻斷NGF或其受體TRKA可以終止疼痛信號。所以在藥物開發(fā)之前NGF與疼痛關(guān)系是有人體數(shù)據(jù)支持的。
Tanezumab是第一個進入臨床的NGF抗體，最早由Rinat開發(fā)、后被輝瑞收購。但2011年因RPOA臨床試驗被FDA叫停，解除后2013年禮來以2億美元首付、15.8億里程金獲得合作開發(fā)權(quán)。這個RPOA副作用已經(jīng)在多個臨床、多個藥物上觀測到，比例大體相近，嚴重程度與劑量、用藥時間正相關(guān)。考慮到NGF抗體試驗已經(jīng)有上萬人的樣本這個副作用不象是試驗噪音。
目前沒有太可靠的機理解釋這個副作用。最早的假說是患者用藥后療效太好忘了自己的關(guān)節(jié)有病、使用過度造成RPOA。但這個解釋顯然有點過度樂觀、自欺欺人，發(fā)生RPOA的患者疼痛和功能改善并不比其它患者更大。另一個比較靠譜的假說是NGF在病理條件下分泌增加可能是機體應(yīng)答的一部分，可能與組織修復(fù)有關(guān)?？紤]到NGF是個生長因子，這個假說有一定道理，也與臨床試驗中觀測到的高危人群（同時使用NSAID和軟骨缺陷患者）相符。當(dāng)然也有其它假說認為NGF與關(guān)節(jié)組織更復(fù)雜的調(diào)控有關(guān)。
無論哪種機理或多種機理造成RPOA，這已經(jīng)成為NGF抗體使用的重要限制因素。很多廠家已經(jīng)終止了這類藥物開發(fā)，還在繼續(xù)的也被迫降低劑量。Tanezumab在二期臨床嘗試過10毫克、20毫克劑量，這個三期劑量只有5毫克，這直接導(dǎo)致三期臨床療效弱于二期臨床。同樣因為劑量限制，目前為止進入臨床的NGF抗體并未顯示早期預(yù)測的廣譜止痛療效，僅在OA和糖尿病疼痛顯示較好療效，對慢性背痛、腫瘤疼痛、外傷疼痛效果非常輕微。
現(xiàn)在市場亟需非阿 片類止痛藥，美國阿 片止痛藥濫用已經(jīng)到了影響人均壽命的程度，任何無成癮風(fēng)險的新型止痛藥都會受到FDA最熱情的接待。雖然RPOA是個嚴重的副作用、目前難以監(jiān)測和預(yù)測，但低劑量下真正嚴重的亞型發(fā)生率較低、如果控制共用NSAID等風(fēng)險因素發(fā)生率會更低。所以NGF上市可能性依然較大，只是一個本來作為常見大眾病藥物開發(fā)的產(chǎn)品幾經(jīng)周折變成了一個?？扑幜钊送锵?。NGF立項之初以為這是個廣譜止痛機理，但注射NGF誘發(fā)痛感不等于清除NGF可以安全解除痛感。止痛的動物模型是有名的不可靠，但即使有人體數(shù)據(jù)支持依然困難重重，多數(shù)廠家退出止痛藥開發(fā)是有原因的。
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