美FDA對細胞及基因療法加快審批，促抗癌新法上市

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作者：李偉來源：八點健聞

2019-02-13

作為癌癥治療的新選擇，細胞和基因療法受到越來越多的關(guān)注和期待。美國FDA（Food and Drug Administration，食品藥品監(jiān)督管理局）年前表示，將開啟審批快車道，讓更多細胞及基因療法獲批上市。

天價藥，有特效？

2017年，美國FDA相繼批準諾華公司（Novartis）的Kymriah、風(fēng)箏制藥（Kite Pharma，現(xiàn)已被吉利德收購）的Yescarta以及Spark公司的Luxturna上市。Kymriah和Yescarta是兩款用于治療血液瘤體的CAR-T療法，而Luxturna是美國首款矯正基因缺陷的藥物。

這兩款CAR-T療法及一款基因缺陷藥物都是“天價”：一個療程需花費三四十萬美金，折合人民幣二三百萬元。

CAR-T，全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，是一種細胞免疫治療方法，在體外對來自患者的T細胞進行改造，使其能夠特異識別腫瘤細胞表面靶點的受體——嵌合抗原受體（CAR），然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

去年4月，美國醫(yī)療保險與醫(yī)療服務(wù)中心（CMS）同意將CAR-T治療費用納入醫(yī)保。CMS將通過醫(yī)療保險為某些殘障人士、晚期腎癌患者或65歲以上患者支付近80%的醫(yī)療費用（患者承擔20%左右的治療費用）。

具體來說，CMS對接受吉利德CAR-T治療的患者支付上限為40萬美元、為接受諾華CAR-T治療支付上限為50萬美元的醫(yī)療保險。

不過，吉利德和諾華想要拿到CMS的醫(yī)保費用，有一個前提條件，即“患者在接受治療的一個月內(nèi)要有療效反應(yīng)”，這便是美國首創(chuàng)的“基于結(jié)果（outcomes-based）”的醫(yī)保付費模式。而實際臨床中，有很多患者在接受三個月的治療后仍無反應(yīng)。

但這并不影響藥企、資本對于CAR-T的熱情追逐。

去年Science雜志發(fā)表的另一篇名為《CAR-T cell immunotherapy for human cancer（針對癌癥的CAR-T及細胞免疫療法）》的綜述文章顯示，中國CAR-T臨床研究的數(shù)量高居全球第一，超越了整個北美地區(qū)，并遠遠超過歐洲。

自 2012 年中國首次在 clinicaltrial.gov 上登記 CAR-T 細胞臨床試驗以來,中國每年新注冊的 CAR-T 項目以數(shù)倍的速度爆發(fā)式增長。目前中國在 clinicaltrial.gov 上登記的 CAR-T 項目超過 120 項，超過美國成為世界上 CAR-T 細胞臨床試驗注冊數(shù)量最多的國家。其中三成臨床試驗項目由醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起。

不過迄今為止，尚未有一款CAR-T療法通過了國家食品藥品監(jiān)督管理總局的審批，獲得上市的。

前景誘人，資本熱捧

近一兩年，從事 CAR-T 細胞療法的相關(guān)企業(yè)接連獲得大額融資。

去年3月，藥明巨諾完成9000萬美元（約合人民幣5.71億元）A輪融資，同一時間，科濟生物完成6000萬美元（約合人民幣3.81億元）Pre-C輪融資。藥明巨諾成立于2016年，是全球腫瘤細胞免疫療法巨頭Juno與藥明康德在中國合資建立。

去年11月26日，上海細胞治療集團完成了2.75億元人民幣的C1輪融資。三周后的12月18日，該集團宣布完成C輪9.25億元人民幣的融資，成為迄今國內(nèi)細胞治療行業(yè)完成的規(guī)模的一次融資。2019年1月23日，藝妙神州獲得1.4億元C輪融資。

毋庸置疑，細胞和基因療法有著巨大的臨床應(yīng)用前景，但不可否認的是，其同時還伴有較大的安全性和不確定性風(fēng)險。此前，一名患者在臨床研究中因細胞因子釋放綜合征而死亡，法國生物醫(yī)藥公司Cellectis正在進行的通用型CAR-T細胞療法臨床I期研究被FDA緊急叫停。

而基因療法主要面臨著效果持久性和罕見的脫靶風(fēng)險兩方面質(zhì)疑。去年底爆出的賀建奎違法違規(guī)“基因編輯嬰兒事件”，則讓國內(nèi)剛剛起步的基因療法蒙上了一層陰影。

剛剛召開的省部級主要領(lǐng)導(dǎo)干部堅持底線思維、著力防范化解重大風(fēng)險專題研討班開班式上，習(xí)近平總書記特別提到要圍繞“人工智能、基因編輯、醫(yī)療診斷“等領(lǐng)域，加快推進相關(guān)立法工作。

接下來，細胞和基因療法將如何發(fā)展和管理，這對全球的監(jiān)管部門都是挑戰(zhàn)。

審批加速，監(jiān)管緊隨

近日，美國FDA負責人Scott Gottlieb博士和生物制品評估和研究中心（CBER）Peter Marks博士發(fā)表聲明，對今后一個時期細胞和基因療法的發(fā)展前景進行了展望，并計劃在2019年制定實施多項政策指導(dǎo)文件，以推進安全有效的細胞和基因療法研發(fā)。

從他們的聲明中，可以一窺新的一年細胞和基因療法的發(fā)展動向，以及在該領(lǐng)域監(jiān)管上，F(xiàn)DA如何試圖在效率和效果上取得平衡。

上述聲明指出：“FDA正在見證進入早期研發(fā)階段的細胞和基因療法產(chǎn)品數(shù)量激增，證據(jù)是研究性新藥（IND）數(shù)量大幅攀升。”目前FDA已經(jīng)累計接收了超過800份細胞或基因療法的IND申請，據(jù)此推測，預(yù)計到2020年，F(xiàn)DA每年將接收超過200份IND申請。FDA根據(jù)對現(xiàn)有產(chǎn)品管線以及在研產(chǎn)品的臨床成功率的評估，預(yù)計到2025年每年將批準10-20個細胞和基因療法產(chǎn)品。

Scott Gottlieb博士和Peter Marks博士認為，細胞和基因療法領(lǐng)域的現(xiàn)狀，同上世紀90年代末抗體藥物研發(fā)加速的轉(zhuǎn)折點非常相似。“這反映了相關(guān)技術(shù)的研發(fā)及其促進人類健康上的應(yīng)用，迎來了轉(zhuǎn)折點。這就像是上世紀90年代后期抗體藥物開發(fā)加速的時期，以及單克隆抗體已成為現(xiàn)代主流的治療方案。”

聲明中說，為應(yīng)對IND申請數(shù)量激增的局面，F(xiàn)DA計劃雇傭至少50名新的臨床評估員，負責對細胞和基因療法臨床研究、研究開發(fā)和審核評估的監(jiān)管。

除了增加人手、擴大評估團隊，F(xiàn)DA還計劃在2019年制定新的政策指南并采取其它措施，以加速細胞和基因療法審核審批。聲明中說：“首先，我們將發(fā)起機構(gòu)合作，限度發(fā)揮現(xiàn)有加速推進計劃作用，包括再生醫(yī)學(xué)高級療法認定和加速審批。我們相信，在嚴重或危及生命病癥的治療上，相較現(xiàn)有療法更具優(yōu)勢的基因治療產(chǎn)品，加速審批通路將提供獨特機會。”

打擊有嚴重潛在危害的研發(fā)

上述聲明還說，F(xiàn)DA計劃針對有效產(chǎn)品研發(fā)的不同領(lǐng)域制定一系列臨床指導(dǎo)文件。其中包括，針對血友病等遺傳性血液疾病的研發(fā)制定具體指導(dǎo)文件，并允許個體研究人員按照共同的制造方案和標準匯集臨床數(shù)據(jù)。

此外，F(xiàn)DA還計劃針對某些神經(jīng)退行性疾病的基因療法產(chǎn)品研發(fā)制定指導(dǎo)文件。聲明指出，F(xiàn)DA還計劃制定文件，對CAR-T療法的研發(fā)和使用作出政策指導(dǎo)，對檢驗CAR-T產(chǎn)品安全性和有效性的技術(shù)和檢測作出指導(dǎo)。該機構(gòu)表示將探索如何在不進行新的臨床研究的情況下引入新的CAR-T療法制造技術(shù)和創(chuàng)新。

FDA還計劃采取措施，讓細胞和基因療法趨利避害。一方面，針對逃避監(jiān)管問題，聲明說，“該領(lǐng)域的一些人正在進行產(chǎn)品研發(fā)，這些產(chǎn)品應(yīng)進行上市前批準，然而他們卻游離于合規(guī)監(jiān)管之外開展研發(fā)，有些情況下這些產(chǎn)品對患者構(gòu)成嚴重的安全隱患。”對此，F(xiàn)DA計劃在2019年采取新的執(zhí)法措施，以打擊對患者構(gòu)成嚴重潛在危害的違法產(chǎn)品研發(fā)行為。

另一方面，納入加速審批的“快車道”，可以加快加深相關(guān)產(chǎn)品上市后的臨床研究進程。設(shè)計這一機制的主要考慮是，鑒于基因療法產(chǎn)品的主要風(fēng)險來自于療效的持久性和潛在的脫靶效應(yīng)，很難在獲批上市前進行足夠大的臨床試驗來探究產(chǎn)品的安全風(fēng)險，而上市后研究有助開發(fā)并獲得更龐大的數(shù)據(jù)集，以及時解決這些理論上存在的安全風(fēng)險。

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