一、藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的基本任務(wù)

       藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的基本任務(wù)是，要應(yīng)用符合法律和倫理要求的當(dāng)前科技手段，提供臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)數(shù)據(jù)，支持藥物在新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）和新藥上市申請（NDA）過程中安全性和有效性的評估。研究內(nèi)容包括藥物對人體的效應(yīng)（藥效學(xué)和不良反應(yīng)）、人體對藥物的處置（藥動(dòng)學(xué)）、劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系、藥物相互作用、特殊人群的臨床藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)、定量藥理學(xué)與統(tǒng)計(jì)分析等。在不同臨床試驗(yàn)階段，臨床藥理學(xué)的研究任務(wù)和內(nèi)容又各不相同。為便于敘述，本文將臨床試驗(yàn)分為早期臨床試驗(yàn)階段（I~IIa）和后期臨床試驗(yàn)階段(IIb~IV)。

       二、早期藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究

       早期（I~IIa）臨床試驗(yàn)，幾乎全部是臨床藥理學(xué)相關(guān)研究工作。早期臨床試驗(yàn)，承接藥物非臨床研究（主要指毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）的結(jié)果，轉(zhuǎn)化到人體中開展耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。其主要目的在于：1）對非臨床研究的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行概念驗(yàn)證（Proof of Concept），并分析人和動(dòng)物的種屬差異；2）初步評估藥物在人體上的安全性和有效性，做出是否繼續(xù)研發(fā)的決策；3）若繼續(xù)研發(fā)，為后期臨床試驗(yàn)優(yōu)化出能夠平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)的劑量和給藥方案。

       2.1首次人體試驗(yàn)劑量的選擇

       首次人體試驗(yàn)是創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的重要里程碑之一。在物種差異尚未完全明確的情況下，本試驗(yàn)是安全性風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)臨床試驗(yàn)。因而在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和具體實(shí)施上要格外慎重。推薦起始劑量的具體算法可參考國內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則[2-4]。劑量是根據(jù)動(dòng)物**試驗(yàn)的結(jié)果或同類產(chǎn)品應(yīng)用的劑量來確定，應(yīng)起碼相當(dāng)于或略高于擬臨床常用劑量的高限。

       2.2耐受性試驗(yàn)

       耐受性試驗(yàn)通常為非治療目的的，其可能在健康志愿者或者某類患者中進(jìn)行。從倫理學(xué)和科學(xué)性方面考慮，具有潛在**藥物（如細(xì)胞**藥物）的耐受性試驗(yàn)，通常選擇患者作為研究對象。進(jìn)行耐受性試驗(yàn)時(shí)，結(jié)合開展藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行，可以獲得更多的安全性方面的暴露量-效應(yīng)關(guān)系信息。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括受試者一般狀況分析，如用藥前后的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查，要說明各劑量組各項(xiàng)觀察指標(biāo)結(jié)果、**反應(yīng)結(jié)果及原因分析，最后得出結(jié)論：如耐受劑量、**反應(yīng)。

       目前我國新藥研發(fā)過程中對心臟安全性評估的關(guān)注不足，開展的全面 QT/QTc(TQT)試驗(yàn)較少，研究技術(shù)和數(shù)據(jù)質(zhì)量與國外存在差距。建議在非臨床或臨床試驗(yàn)階段，根據(jù)獲得的QT/QTc延長結(jié)果，進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評估，決策是否進(jìn)行TQT試驗(yàn)[5]。

       2.3臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究

       臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的一般要求參見相關(guān)指導(dǎo)原則[6]。早期臨床試驗(yàn)，通常在健康受試者中進(jìn)行下列研究：1)單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；2)多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；3）如口服制劑需進(jìn)行進(jìn)食影響研究；4）人體藥物代謝物確證、生物轉(zhuǎn)化、物質(zhì)平衡、代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)及生物活性等研究；5）對于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝產(chǎn)物水平遠(yuǎn)高于已知或已進(jìn)行評價(jià)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬中的水平時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行非臨床安全性評價(jià)[7]；6）完善與藥代相關(guān)體外研究[8, 9]，如：血漿蛋白結(jié)合率，藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的表型、抑制和誘導(dǎo)等；7）完善遺傳多態(tài)性與藥物基因組學(xué)相關(guān)體外研究[10]。

       目前我國的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究申報(bào)資料，多數(shù)僅完成單次給藥、多次給藥和食物影響的研究。而第4）~7）項(xiàng)下的研究未進(jìn)行或者不完善。希望能引起申請人和研究機(jī)構(gòu)的重視，在今后研究中予以加強(qiáng)。申請人應(yīng)加大研究投入，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)提升研究水平，審評部門逐步提高相關(guān)要求。

       2.4臨床藥效動(dòng)力學(xué)研究

       藥效動(dòng)力學(xué)可以是獨(dú)立的試驗(yàn)，但更多采用藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)（PK-PD）結(jié)合模型進(jìn)行研究，通常在Ib、IIa階段選擇在目標(biāo)適應(yīng)癥患者中進(jìn)行。因目標(biāo)適應(yīng)癥患者的疾病狀態(tài)可能對藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要影響，通常同時(shí)進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究。研究項(xiàng)目包括單次給藥和／或多次給藥的PK-PD研究，也可采用群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法[11]。

       進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，需重點(diǎn)考慮所選擇的效應(yīng)終點(diǎn)（即臨床終點(diǎn)、或替代終點(diǎn)、生物標(biāo)記物）的基礎(chǔ)及測定方法。選擇效應(yīng)終點(diǎn)時(shí)，通?？紤]以下因素：1）與疾病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)程的相關(guān)性；2）與藥物作用機(jī)制的相關(guān)性；3）檢測方法的可行性。效應(yīng)終點(diǎn)可以選擇一個(gè)或多個(gè)，但多個(gè)效應(yīng)終點(diǎn)可以提供更大的信息量。既可以選擇有效性終點(diǎn)，也可以選擇安全性終點(diǎn)。

       2.5劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系[12,13]

       劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系是確定藥物安全性和有效性的關(guān)鍵，是探索確定劑量、劑型、給藥途徑、給藥方案的依據(jù)。早期臨床試驗(yàn)階段，統(tǒng)籌研究和考慮安全性方面和有效性方面的暴露量-效應(yīng)關(guān)系，才能為后續(xù)的臨床試驗(yàn)推薦出合理的劑量范圍和給藥方案。因此，暴露量-效應(yīng)關(guān)系研究是早期臨床藥理研究的核心。

       劑量（含給藥途徑）與暴露量（血藥濃度等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)）間的關(guān)系（線性或非線性、長期給藥時(shí)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)隨時(shí)間的變化等）研究技術(shù)已經(jīng)比較成熟。藥理效應(yīng)（藥效學(xué)參數(shù)）的大小和效應(yīng)部位的藥物濃度直接相關(guān)，而暴露量（藥動(dòng)學(xué)參數(shù)）通常采用血藥濃度，所以暴露量-效應(yīng)的關(guān)系比較復(fù)雜。與血藥濃度相比，臨床測量的藥理效應(yīng)的發(fā)生時(shí)間通常是滯后的或者持續(xù)的，使得暴露量-效應(yīng)存在偏移量。根據(jù)研究的目的和所做的測量，暴露量-效應(yīng)的關(guān)系可以在穩(wěn)態(tài)、不考慮隨著時(shí)間延長暴露量-效應(yīng)的波動(dòng)的影響下獲得，也可以探究在給藥間期或者單次給藥后不同時(shí)間的血藥濃度和效應(yīng)。近年來以PK-PD建模與模擬為代表的定量藥理學(xué)發(fā)展很快，出現(xiàn)了一些較為成熟的商業(yè)化建模軟件，在暴露量-效應(yīng)關(guān)系研究和劑量探索中得到廣泛應(yīng)用 [14-16]。

       2.6 分析部分

       本部分具體內(nèi)容參見相關(guān)指導(dǎo)原則[17]。分析方法建立時(shí)，應(yīng)該考慮如下問題：1）需要采集什么樣的生物樣本？血液、尿液、糞便、淚液和其它特殊生物樣本。2）要測定哪些成分？原型藥物、代謝物、生物標(biāo)記物、藥物抗體等。3）測定對象是游離藥物、血漿蛋白結(jié)合藥物、還是總藥物？4）選擇什么分析方法？色譜法、免疫法、微生物法和其它分析方法，以及相應(yīng)的生物樣本的處理方法等。5）內(nèi)源性物質(zhì)的基線扣除方法。

       分析方法驗(yàn)證時(shí)，要考察：1）選擇性（和基質(zhì)效應(yīng)）；2）準(zhǔn)確度、精密度；3）提取回收率；4）標(biāo)準(zhǔn)曲線（工作范圍、濃度-響應(yīng)關(guān)系及曲線擬合技術(shù)、質(zhì)控樣品）；5）靈敏度（定量下限）；6）重現(xiàn)性；7）穩(wěn)定性； 8）有時(shí)還要考察稀釋因子和殘留效應(yīng)等。生物樣本分析時(shí)，應(yīng)制定質(zhì)控計(jì)劃和數(shù)據(jù)接受標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)分析批都要新建標(biāo)準(zhǔn)曲線，并合理穿插質(zhì)控樣品。部分樣本要進(jìn)行重復(fù)測定。分析實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），確保分析方法和檢測數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性和真實(shí)性。

       三、后期藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究

       在后期（IIb~IV）臨床試驗(yàn)階段，仍要繼續(xù)進(jìn)行臨床藥理學(xué)相關(guān)研究工作，包括特殊人群的臨床藥理學(xué)研究、藥動(dòng)學(xué)相互作用研究和藥效學(xué)相互作用研究。其主要目的在于：1）研究內(nèi)在因素（年齡，性別，種族，體重，身高，疾病，遺傳多態(tài)性，懷孕和器官功能障礙等）和外在因素（藥物、草藥、飲食、吸煙和飲酒等）對暴露量（和/或效應(yīng)）的影響；2）評價(jià)這些暴露量的變異對有效性或安全性的影響；3）根據(jù)我們所了解的暴露-效應(yīng)關(guān)系和變異情況，針對每個(gè)因素調(diào)整劑量和給藥方案。如果不根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系調(diào)整給藥方案，描述調(diào)整依據(jù)。

       3.1 特殊人群的臨床藥理學(xué)研究

       特殊人群的內(nèi)在因素通常會(huì)對藥物的暴露和效應(yīng)帶來變異，這些變異又會(huì)影響藥物的有效性和安全性。臨床試驗(yàn)中，需要這些研究結(jié)果來調(diào)整對于特殊人群的劑量和給藥方案，并形成說明書信息。主要按照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行以下特殊人群的研究：1）老人[18,19]； 2）兒童[20,21]; 3）性別[22];4）人種[23,24]；5）腎功能損害[25,26]；6）肝功能損害[27,28]；7）藥物基因組學(xué)相關(guān)臨床研究[10]；8）懷孕[29]和哺乳期[30]；9）對藥物的有效性效和安全性評價(jià)很重要的其它人體因素。

       3.2 藥物相互作用研究

       患者的聯(lián)合用藥（藥物、草藥）或者生活習(xí)慣（飲食、吸煙和飲酒）等外在因素，通常會(huì)給藥物的暴露和效應(yīng)帶來變異。這些變異也會(huì)影響藥物的有效性和安全性。臨床試驗(yàn)中，通常需要進(jìn)行藥物相互作用研究，提出相應(yīng)的劑量調(diào)整方案。通常考慮進(jìn)行下列因素的臨床相互作用研究[8,9]：1）有體外藥動(dòng)學(xué)相互作用研究基礎(chǔ)的體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)相互作用。通?？紤]：藥物是否是CYP酶的底物？代謝是否受遺傳影響？藥物是否是CYP酶的抑制劑和/或誘導(dǎo)劑？藥物是否是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物和/或抑制劑？是否有其它的代謝/轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，是否是重要途徑？2）說明書中明確與其它藥物合并用藥，以及其它可能會(huì)給予目標(biāo)患者人群的聯(lián)合用藥。這些藥物之間的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用需要評估。

       四、結(jié)語

       綜上所述，早期臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的核心是統(tǒng)籌研究安全性方面和有效性方面的暴露量-效應(yīng)關(guān)系，為后續(xù)的臨床試驗(yàn)推薦出適合一般患者人群的劑量范圍和給藥方案；后期臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究則是研究特殊人群和聯(lián)合用藥等特殊情況下暴露量-效應(yīng)關(guān)系的變異，推薦相應(yīng)的劑量調(diào)整方案。

       由于臨床藥理學(xué)的復(fù)雜性和各適應(yīng)癥專業(yè)的特殊性，系統(tǒng)性的提出臨床藥理學(xué)研究思路確實(shí)有一些困難。以上關(guān)于早期和后期的各項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究，通常都要求在上市前完成，一些研究內(nèi)容也可以在上市后進(jìn)一步完善。各項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究可以在臨床試驗(yàn)總體策略和階段性目標(biāo)的框架下靈活調(diào)整安排，為藥物研發(fā)決策、說明書信息的形成與完善、藥物的上市申請和指導(dǎo)臨床合理用藥等提供臨床藥理學(xué)的科學(xué)依據(jù)。

       當(dāng)前，國際上臨床藥理學(xué)研究的相關(guān)指導(dǎo)原則體系已經(jīng)比較完善。我國臨床藥理學(xué)研究水平還具有較大的提升空間。在這種情況下，希望監(jiān)管部門、企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)共同努力，學(xué)習(xí)借鑒國外先進(jìn)成果，迅速提升我國的臨床藥理學(xué)研究水平，為我國創(chuàng)新藥物的研發(fā)貢獻(xiàn)力量。

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