分析提示，相對于非風險變異攜帶者，rs3792646風險變異攜帶者可能在20歲左右就出現(xiàn)大腦海馬體積小與工作記憶能力弱的表現(xiàn)。
阿爾茨海默氏癥（Alzheimer’s disease， AD），俗稱老年癡呆，是全人類正在共同面對的一個難題。根據2018年國際阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的報告，全球每3秒鐘就將有1例阿爾茨海默氏癥患者產生。
2018年全球約有5000萬人患有阿爾茨海默氏癥，到2050年，這一數(shù)字將增至1.52億，將是現(xiàn)在的三倍多。據估計，2018年全球阿爾茨海默氏癥相關成本為1萬億美元，到2030年，這一數(shù)字將增至2萬億美元。中國擁有世界數(shù)量的阿爾茨海默氏癥患者群體，并且這個群體還在急速擴大。
遺傳因素是阿爾茨海默氏癥最重要的風險因子之一，流行病學數(shù)據顯示，阿爾茨海默氏癥的遺傳力高達79%。2018年11月，中科院昆明動物研究所姚永剛團隊領銜針對中國阿爾茨海默氏癥人群的重要遺傳風險因子的研究論文發(fā)表在National Science Review上，研究發(fā)現(xiàn)，補體因子C7基因的一個頻率稀有的突變rs3792646能顯著提高阿爾茨海默氏癥發(fā)病風險。
鑒定中國人的阿爾茨海默氏癥風險基因
迄今為止，世界范圍內沒有有效的阿爾茨海默氏癥藥物與療法。阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機制還不甚清楚，患者得到臨床診斷的時候往往已經到了疾病晚期，很難通過藥物逆轉腦內的神經元死亡。
目前研究已經表明，老年斑淀粉樣蛋白前體與早老素編碼基因的突變會導致家族性早發(fā)阿爾茨海默氏癥，這種突變被稱為致病突變。
然而，絕大多數(shù)患者是晚發(fā)性散發(fā)型阿爾茨海默氏癥，不存在單個的致病基因突變即導致發(fā)病的情況。對這些散發(fā)患者來說，可能存在多個基因的變異，盡管效應比較微小，但一起共同作用促進了阿爾茨海默氏癥病變的發(fā)生。
“這類基因被稱為易感基因或風險基因。”姚永剛在采訪中告訴《中國科學報》，鑒定出阿爾茨海默氏癥人群的風險基因，闡明其促進阿爾茨海默氏癥發(fā)生發(fā)展的分子機理，是進行有效藥物靶點的開發(fā)、開展高風險人群的識別，從而進行早期干預的前提，具有基礎性的重要意義。
對比來看，歐美等發(fā)達國家針對阿爾茨海默氏癥風險的系統(tǒng)遺傳研究已經開展了數(shù)十年，鑒定出了相當數(shù)量的阿爾茨海默氏癥風險基因。然而，由于人群進化遷移歷史與生活環(huán)境的差異，不同的地理人群的遺傳背景也很不一樣，對某種疾病的易感遺傳基礎也可能存在差異。
“一個明顯的結果是，歐美人群中發(fā)現(xiàn)的很多阿爾茨海默氏癥風險基因，在我國人群中不影響該病的發(fā)生。因此，我們需要鑒定我國人群自己的阿爾茨海默氏癥風險基因。”
rs3792646變異提升國人阿爾茨海默氏癥發(fā)病風險
從2013年開始，姚永剛團隊開始陸續(xù)與四川大學附屬華西醫(yī)院、上海**衛(wèi)生中心、首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院、中南大學附屬湘雅醫(yī)院等醫(yī)院的相關科室合作，對志愿患者進行樣本采集，一方面開展小規(guī)模的特定致病基因的突變分析，另一方面篩選籌備樣本以供全基因組水平的分析。
2015年，研究團隊開始對一百余例極端早發(fā)或有家族史的患者進行全外顯子組測序，全外顯子測序是一種對個體的2.5萬多個基因的全部蛋白編碼序列進行測序的高通量手段。
通過一系列的計算與統(tǒng)計分析，研究人員從測序得到的數(shù)十萬個基因突變中篩查可能的與阿爾茨海默氏癥風險有關的變異。
“我們發(fā)現(xiàn)一個頻率稀有的編號為rs3792646的變異，能顯著提高我國人群的阿爾茨海默氏癥發(fā)病風險。”該論文第一作者、昆明動物研究所副研究員張登峰介紹說。
為確認該突變的風險效應是僅適用于極端早發(fā)或家族性患者，還是也適用于散發(fā)患者，研究人員繼續(xù)在來自中國東部及西南等地的獨立散發(fā)樣本對該突變進行了基因分型與統(tǒng)計分析，結果發(fā)現(xiàn)該突變在我國不同地區(qū)的人群中都與阿爾茨海默氏癥發(fā)病風險有關。
研究結果顯示，攜帶該突變的個體，比正常個體患阿爾茨海默氏癥的風險高1.8倍；患者群體中，該突變攜帶者比非攜帶者的發(fā)病年齡早5年左右。
“通過遺傳影像學分析發(fā)現(xiàn)，相對于非風險變異攜帶者，rs3792646風險變異攜帶者在20歲左右時，就出現(xiàn)大腦海馬體積減小與工作記憶能力變弱的表現(xiàn)。”張登峰指出，這些結果提示，有阿爾茨海默氏癥遺傳風險的個體，在發(fā)病前數(shù)十年已開始有輕微的腦結構和功能性改變，早期預防與干預對于高遺傳風險個體尤為必要。
東亞每百人有三人攜帶rs3792646突變
姚永剛解釋說，rs3792646突變導致補體系統(tǒng)的第7組分（名稱為補體因子C7）的一個氨基酸發(fā)生變化，從而影響了C7蛋白及其相關分子的功能。
“補體系統(tǒng)被廣為人知的作用是作為機體先天免疫與獲得性免疫的橋梁，在機體抗感染過程中發(fā)揮重要作用。近幾年最新的研究表明，補體系統(tǒng)在神經元的發(fā)育過程中發(fā)揮突觸修剪功能，也在組成阿爾茨海默氏癥腦內病理特征的老年斑的關鍵分子（淀粉樣蛋白與纖維纏結）的清除過程中發(fā)揮作用。補體因子C7的rs3792646變異是我國人群，甚至是東亞人群中鑒定的首個強效的阿爾茨海默氏癥風險相關的稀有功能性突變位點。”
在鑒定到這個風險變異之后，研究人員開展了一些功能實驗來探究該突變可能通過哪些途徑來促進阿爾茨海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展。結果發(fā)現(xiàn)，該突變可能通過影響淀粉樣蛋白的加工處理，干擾免疫反應過程，破壞神經元突觸傳遞等功能，進而促進阿爾茨海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展。
據介紹，在歐美人群中，rs3792646突變非常稀有，一萬人中才可能出現(xiàn)一個突變攜帶者，這也可能是為何在歐美人群中沒有發(fā)現(xiàn)該易感變異的原因。而在東亞人群中，每100人中可能就有3個攜帶者。
“因此，我們認為，這個突變，也可能是我國人群特異，或者說東亞人群特異的阿爾茨海默氏癥遺傳風險變異。分析提示，相對于非風險變異攜帶者，rs3792646風險變異攜帶者可能在20歲左右就出現(xiàn)大腦海馬體積小與工作記憶能力弱的表現(xiàn)。”
那這個突變?yōu)楹蔚靡员Ａ裟?？張登峰解釋說，根據之前的研究，阿爾茨海默氏癥風險變異攜帶者，很可能具有更高的抗感染能力，這可能源于這個與阿爾茨海默氏癥風險相關的“壞”的基因變異，但由于該變異能夠增加免疫能力，從而能夠在群體中得以保留。
該研究中產生的全外顯子組數(shù)據等，已公布于該團隊前期搭建的阿爾茨海默病數(shù)據庫AlzData （www.alzdata.org）中，以為同行進行遺傳風險評估與疾病分子機理研究提供參考。姚永剛表示，未來將繼續(xù)通過高通量的手段在更大規(guī)模的群體進行篩查，爭取聯(lián)合領域同行進行深入的合作與數(shù)據共享，一起推動系統(tǒng)可靠的我國阿爾茨海默氏癥遺傳分析。
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