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CPHI制藥在線 資訊 癌基因蛋白Ras變構(gòu)動力學(xué)機制揭示

癌基因蛋白Ras變構(gòu)動力學(xué)機制揭示

作者:吳長鋒  來源:科技日報
  2019-02-21
記者從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉,該校龍冬教授課題組運用液體核磁共振波譜方法,在癌基因蛋白Ras活性態(tài)變構(gòu)動力學(xué)研究領(lǐng)域取得重要新進展,相關(guān)成果日前發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》上。

       記者從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉,該校龍冬教授課題組運用液體核磁共振波譜方法,在癌基因蛋白Ras活性態(tài)變構(gòu)動力學(xué)研究領(lǐng)域取得重要新進展,相關(guān)成果日前發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》上。

       作為細胞內(nèi)關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,Ras蛋白的活性改變與人類惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),也因此成為抗癌藥物研制的重要靶標(biāo)。而處于天然GTP分子結(jié)合狀態(tài)下的Ras位點特異性動力學(xué)信息,對深刻理解其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理以及相關(guān)抑制劑研究至關(guān)重要,但由于Ras本身的GTP酶活導(dǎo)致其活性狀態(tài)極不穩(wěn)定而不易研究。

       龍冬課題組通過實時核磁共振實驗,首次獲得Sos介導(dǎo)下的Ras不對稱核苷交換反應(yīng)的直接動力學(xué)證據(jù),并利用這一反應(yīng)方向選擇性發(fā)展了一項可延長癌基因蛋白Ras活性態(tài)的有效實驗方法,使得針對Ras天然活性態(tài)的多維核磁波譜學(xué)測量成為可能。在此基礎(chǔ)上,該團隊實現(xiàn)了天然Ras-GTP復(fù)合物的近全位點(97%)的主鏈信號指認;并運用基于自旋弛豫的核磁共振方法以及一項新發(fā)展的數(shù)字信號后處理技術(shù)獲得Ras天然活性態(tài)在毫秒時間尺度的構(gòu)象動態(tài)特性。這一工作中揭示的Ras協(xié)同構(gòu)象動態(tài)網(wǎng)絡(luò)涵蓋了近年來發(fā)現(xiàn)的重要變構(gòu)抑制劑結(jié)合位點,支持了分子間識別的構(gòu)象選擇理論。

       該項研究進一步闡明Ras天然活性態(tài)的構(gòu)象動態(tài)屬性,為完整理解及調(diào)控Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性奠定了重要基礎(chǔ)。該項目研究得到科技部、基金委和中央高?;究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金資助。

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