HeLa細胞已經(jīng)在世界各地的許多實驗室培養(yǎng)了近70年，并且長期以來被認為是無限供應的不變的相同細胞。然而，2月18日發(fā)表在雜志上的一項新研究表明，細胞在不同實驗室之間存在很大差異，這引發(fā)了對細胞系研究重復性的質(zhì)疑。
“我很高興看到這項研究，但在某種意義上我并不感到驚訝，”斯隆凱特琳癌癥中心的分子生物學家Prasad Jallepalli說，他沒有參與這項研究。
這并不是HeLa細胞系自誕生以來第一次出現(xiàn)多樣化的報道：多年來，其他研究小組也證明了HeLa細胞變異體之間在基因序列和RNA表達的顯著差異。
這項最新研究首次全面分析了各種HeLa變異體的遺傳變異（不同批次的HeLa細胞系生活在世界各地的各個實驗室），并且首次證明遺傳異質(zhì)性導致了蛋白質(zhì)表達和表型的變化。
HeLa細胞“變了”？
在這項研究中，研究人員從6個國家的13個實驗室收集了14份HeLa樣本，并在相同的實驗室條件下進行培養(yǎng)。他們首先量化了基因拷貝數(shù)變異，揭示了它們基因組之間的顯著差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HeLa變異體之間，特別是CCL2和Kyoto變異體之間存在著巨大的異質(zhì)性。
進一步的分析表明，許多這些遺傳差異轉(zhuǎn)化為mRNA產(chǎn)生的變化，并且在較小程度上轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)豐度的變化。研究人員報告說，HeLa CCL2和Kyoto細胞系的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組譜彼此之間的差異，就像來自兩種不同類型組織的癌細胞系之間的差異一樣。
HeLa變異體在培養(yǎng)過程中生長速度也不同，一些細胞群需要17.5小時才能翻倍，而另一些細胞在相同的培養(yǎng)條件下需要話費超過32小時。它們對沙門氏菌感染的反應也有所不同：與其他兩種變體相比，一種變體對感染的敏感性較低，研究人員將其歸因于低水平的蛋白質(zhì)復合物，這種蛋白質(zhì)復合物在細菌進入宿主細胞中起作用。
在一項單獨的實驗中，研究小組通過培養(yǎng)細胞系三個月，來觀察HeLa變異體的基因表達是否會隨著時間發(fā)生變化。研究人員記錄了早期細胞和晚期細胞之間基因表達差異大約6%。
蘇黎世聯(lián)邦理工學院分子系統(tǒng)生物學研究所的Ruedi Aebersell教授是該研究的合著者，他說，“即使在同一個實驗室里，這些細胞的差異和變化速度也是非常驚人的。”他估計，如果一個研究生在項目開始時用HeLa細胞系做了一個實驗，并在六個月后被要求重復這個實驗，他們可能會得到不同的結(jié)果。
關(guān)于研究中的“可復制性危機”的討論大多數(shù)集中在實驗設計、數(shù)據(jù)分析方面的缺陷，以及作為主要驅(qū)動因素的受污染或貼錯標簽的細胞系。但是Aebersell認為，HeLa細胞系和癌細胞系的生物學差異可能是關(guān)鍵。
為什么會“變”？
斯坦福大學的細胞生物學家Tim Stearns認為有幾個可能的原因可以解釋為什么細胞系在長時間培養(yǎng)下會發(fā)生變化。首先，HeLa細胞是已知基因組不穩(wěn)定的癌細胞，因此很可能隨時間隨機突變。此外，它們還會在實驗室中受到各種生長條件的影響，這可能會促使細胞進化出獨特的特征。例如，他說，哺乳動物細胞的培養(yǎng)包括將其培養(yǎng)到充滿一個培養(yǎng)皿為止，從培養(yǎng)皿中抽取一部分細胞，然后將它們放在另一個培養(yǎng)皿中生長，這一過程稱為分裂。“每個人做這件事的方式都有點不同，”他說道。
最新這些發(fā)現(xiàn)，對于人類培養(yǎng)細胞的研究結(jié)果的解釋和重現(xiàn)性有一定的意義。Aebersell和他的同事在論文中提出了幾個具體的解決方案。首先，研究人員應該使用癌細胞系的早期傳代，并確保在同一細胞系的不同樣本中重復同一細胞系的實驗。更重要的是，生物學家應該清楚地報告他們在給定的研究中使用的細胞系變異體。
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