研究發(fā)現(xiàn)李斯特菌劫持巨噬細(xì)胞線粒體自噬新機(jī)制

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來(lái)源：上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所

2019-03-03

2月25日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所錢(qián)友存課題組的最新研究成果“Listeria hijacks host mitophagy through a novelmitophagy receptor to evade killing”。該研究發(fā)現(xiàn)單增李斯特菌通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬反應(yīng)來(lái)促進(jìn)自身的存活，并且鑒定出一個(gè)新型線粒體自噬受體NLRX1。

線粒體自噬（mitophagy）是一類選擇性自噬過(guò)程，通過(guò)特異性降解細(xì)胞內(nèi)受損的或者多余的線粒體從而完成對(duì)細(xì)胞代謝水平和命運(yùn)決定的調(diào)控。然而生理或者病理?xiàng)l件下哪些物質(zhì)可以誘發(fā)線粒體自噬反應(yīng)，又由哪些分子特異性介導(dǎo)了線粒體自噬通路的激活，是該研究領(lǐng)域仍亟需解答的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。錢(qián)友存課題組多年來(lái)圍繞先天免疫家族NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）開(kāi)展研究探索工作，前期研究成果發(fā)現(xiàn)，NLR家族成員NLRC5通過(guò)調(diào)節(jié)組織相容性復(fù)合體蛋白MHC class I基因的表達(dá)促進(jìn)機(jī)體抵抗李斯特菌感染（Yao， et al.， Cell Research 2012），而NLRP3炎癥小體可以被殺傷性T細(xì)胞中的Perforin激活進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤免疫（Yao， et al.， Nature Communications 2017）。然而作為唯一定位于線粒體的NLR家族成員NLRX1的功能仍不清楚。

為了探究細(xì)菌感染能否激活線粒體自噬通路，研究人員分別利用胞內(nèi)菌（李斯特菌、沙門(mén)氏菌）和胞外菌（大腸桿菌、檸檬酸桿菌）感染巨噬細(xì)胞并系統(tǒng)性分析了線粒體自噬發(fā)生情況，結(jié)果表明胞內(nèi)菌感染可以顯著誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)李斯特菌通過(guò)分泌溶血素O（listeriolysin O， LLO），誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鈣離子內(nèi)流、線粒體損傷和線粒體自噬。通過(guò)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)和RNA干擾等手段研究人員發(fā)現(xiàn)NLRX1的NACHT（nucleotide binding and oligomerization domain）結(jié)構(gòu)域中含有一個(gè)保守的自噬標(biāo)記物L(fēng)C3結(jié)合位點(diǎn)（LC3-interacting region， LIR），并且依賴于此位點(diǎn)特異性介導(dǎo)了李斯特菌和LLO誘導(dǎo)的線粒體自噬過(guò)程。在生理功能層面，通過(guò)利用NLRX1基因全身性敲除和巨噬細(xì)胞特異性敲除小鼠，以及線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，研究證實(shí)抑制線粒體自噬通路的激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體活性氧的累積，從而抑制了李斯特菌的存活。在機(jī)制層面，靜息狀態(tài)下NLRX1的LRR（leucine-rich repeat）結(jié)構(gòu)域與NACHT結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，形成穩(wěn)定單體狀態(tài)，封閉其LIR與LC3的結(jié)合；而李斯特菌感染或LLO刺激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)NLRX1發(fā)生多聚化，促進(jìn)其LIR結(jié)構(gòu)域與LC3的結(jié)合進(jìn)而介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。

綜上所述，此研究首次報(bào)道了NLR家族成員NLRX1作為新型的線粒體自噬受體參與線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控，同時(shí)也深化了人們對(duì)于線粒體自噬生理學(xué)功能的理解，為抗感染治療提供新的分子靶點(diǎn)和治療思路。

營(yíng)養(yǎng)與健康所助理研究員張一凡和博士后姚依昆為論文共同第一作者，研究員錢(qián)友存為通訊作者。該研究得到加拿大多倫多大學(xué)教授Stephen E. Girardin、浙江農(nóng)林大學(xué)教授宋厚輝和蘇州大學(xué)教授王建榮的幫助和支持。經(jīng)費(fèi)支持來(lái)自科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院等，同時(shí)該研究得到營(yíng)養(yǎng)與健康所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持和幫助。

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