Zafgen再遭毒副作用襲擊

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來(lái)源：美中藥源

2019-03-12

新聞事件

3月12日，Zafgen宣布其二代metAP2抑制劑ZGN-1258因在大鼠造成肌肉損傷和其它不正常反應(yīng)，因此將停止這個(gè)產(chǎn)品的IND申請(qǐng)。ZFGN說(shuō)這些副作用在其它物種中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)、其它metAP2抑制劑也沒(méi)有這個(gè)**。這可能是ZGN-1258這個(gè)化合物特有的脫靶**，不過(guò)空白對(duì)照組也發(fā)現(xiàn)這個(gè)**（但是否同樣嚴(yán)重并沒(méi)有細(xì)說(shuō)），所以也有可能是實(shí)驗(yàn)操作有問(wèn)題。去年ZFGN曾說(shuō)ZGN-1258的IND數(shù)據(jù)除了一個(gè)因CRO操作問(wèn)題的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)基本完成，估計(jì)就是指這個(gè)結(jié)果了。受此消息影響ZFGN在收盤交易中一度下滑35%。

藥源解析

Zafgen一度是非常高調(diào)的公司，其一代metAP2抑制劑beloranib曾被評(píng)為可能改變世界的6個(gè)藥物。但隨著beloranib在臨床試驗(yàn)中造成兩人死亡而被放棄、公司在處理臨床嚴(yán)重副反應(yīng)事件中極度不透明，ZFGN股票比巔峰時(shí)的47美元已經(jīng)跌的只剩零頭了。另一個(gè)二代產(chǎn)品ZGN-1061本來(lái)令投資者看到一點(diǎn)東山再起的希望，但去年也因心血管擔(dān)心被FDA叫停正在進(jìn)行的二期臨床試驗(yàn)。ZGN-1258只是個(gè)臨床前資產(chǎn)，多數(shù)分析師并沒(méi)有把它算在核心資產(chǎn)里面。今天下滑這么多主要是因?yàn)橥顿Y者質(zhì)疑他們這個(gè)技術(shù)平臺(tái)的穩(wěn)固性，當(dāng)然本周CMO的離職也起到雪上加霜的副作用。

Zafgen的平臺(tái)是metAP2抑制劑，但這些分子都是含有高度活潑環(huán)氧乙烷的不可逆抑制劑。當(dāng)然不是說(shuō)環(huán)氧乙烷不能出現(xiàn)在藥物分子中，但是這種不可逆抑制劑誤傷其它蛋白的可能性確實(shí)高于可逆抑制劑。如果加上攜帶這個(gè)WMD的各種代謝產(chǎn)物，脫靶**確實(shí)是個(gè)不容忽視的風(fēng)險(xiǎn)。Beloranib的主要**是凝血障礙，ZGN-1258這個(gè)事件雖然可能是實(shí)驗(yàn)操作問(wèn)題、但也不排除是又傷到一個(gè)新的吃瓜蛋白。對(duì)于抗癌藥來(lái)說(shuō)輕度脫靶活性可能可以容忍，但對(duì)于糖尿病和減肥來(lái)說(shuō)任何微小的副作用都會(huì)被吊打。

當(dāng)然Beloranib和ZGN-1258的首選適應(yīng)癥是一種叫做Prader-Willi綜合癥（PWS）的特殊肥胖人群。PWS是一種罕見的遺傳肥胖癥，源自第15對(duì)染色體變異?；颊呤秤惓！r(shí)刻處于饑餓之中所以重度肥胖，帶來(lái)各種生理、心理問(wèn)題。PWS現(xiàn)在尚無(wú)批準(zhǔn)藥物，對(duì)普通肥胖病人非常有效的胃結(jié)扎手術(shù)對(duì)PWS患者也效果不佳，所以對(duì)副作用容忍程度可能高于普通肥胖人群。但是metAP2抑制劑顯然不能逆轉(zhuǎn)PWS、只能減輕體重，價(jià)值也不如全面改善PWS癥狀的治本藥物。ZGN-1061是作為糖尿病藥物開發(fā)，鑒于市場(chǎng)已有十幾類藥物、這個(gè)產(chǎn)品需要非常安全。

雖然有很多著名藥物如阿司匹林、波立維、甲氰咪胍、青霉素都是不可逆抑制劑，但很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)藥物化學(xué)家都盡量遠(yuǎn)離這個(gè)作用機(jī)制。道理很簡(jiǎn)單，如果你藥物分子與靶點(diǎn)的結(jié)合能主要來(lái)自一個(gè)化學(xué)反應(yīng)那么通常意味著與目標(biāo)蛋白的特異結(jié)合只貢獻(xiàn)很少一部分。單從活性角度看如果總活性足夠并不應(yīng)該斤斤計(jì)較多少來(lái)自特異結(jié)合，但是如果特異性結(jié)合貢獻(xiàn)很少也意味著選擇性不會(huì)太好。高度特異的可逆抑制劑都經(jīng)常會(huì)有脫靶活性，共價(jià)抑制劑就更令人擔(dān)憂。但隨著最近幾個(gè)共價(jià)抑制劑藥物的成功、尤其是在激酶領(lǐng)域，大家對(duì)這個(gè)機(jī)制的警惕性有所下降。這還是一個(gè)危險(xiǎn)的治療方式，尤其是對(duì)于慢性疾病。

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