位于美國加州圣地亞哥的加利福尼亞生物醫學(xué)研究所（Calibr）是世界聞名的轉化研究機構。在2016年，它與美國的非營(yíng)利生物醫學(xué)研究機構Scripps研究所達成合作關(guān)系，進(jìn)一步加快Scripps研究所基礎科學(xué)研究的轉化工作。

       Calibr的醫藥化學(xué)副總裁Arnab Chatterjee博士師從諾貝爾化學(xué)獎獲得者Robert Grubbs博士，在加州理工學(xué)院獲得博士學(xué)位后，作為一名醫藥化學(xué)家加入Calibr已有6年時(shí)間。Calibr幫助把Scripps研究所的研究成果轉化為上市產(chǎn)品，它開(kāi)發(fā)的對象除去小分子藥物之外，還包括生物制劑和細胞療法等。

       作為在轉化研究第一線(xiàn)擁有對多項小分子、生物制劑和細胞療法進(jìn)行轉化研究經(jīng)驗的專(zhuān)業(yè)人士，他分享了對于小分子藥物開(kāi)發(fā)前景、轉化研究、以及新藥開(kāi)發(fā)理念上的洞見(jiàn)。

       Arnab Chatterjee博士您好，非常高興有機會(huì )和您進(jìn)行對話(huà)。你可以先談一下您心中小分子藥物的定義么？

       Arnab Chatterjee博士：在我看來(lái)，小分子藥物是泛指分子量小于1,500道爾頓的化合物，不包括肽類(lèi)、蛋白質(zhì)或者經(jīng)過(guò)工程化改造的細胞。通常小分子藥物可由簡(jiǎn)單的有機結構單元從頭合成，或來(lái)自于天然化合物，例如碳水化合物，氨基酸，核酸，以及來(lái)自于不同物種的天然產(chǎn)物。

       小分子藥物的發(fā)現過(guò)程有什么變化嗎？

       Arnab Chatterjee博士：如今在很多方面，小分子藥物的發(fā)現，不僅要深入了解小分子與其潛在靶標蛋白的生化相互作用，還需要更好地理解小分子與細胞之間，以及細胞與細胞之間的相互作用方式。

       例如，在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域，藥物研發(fā)既要關(guān)注特定的生化靶點(diǎn)，還要研究它們在不同類(lèi)型的細胞系統，以及最終在人體內部的表現。單克隆抗體，多肽或分子量較大的分子在細胞內或生物體內與靶標蛋白的相互作用更具有特異性。而我們需要基于細胞的系統來(lái)更好地理解小分子藥物對不同靶標的作用。

      那么我們怎樣才能找到具有特異性的小分子？

       Arnab Chatterjee博士：我認為如今人們仍在使用篩選手段，通過(guò)搜索化合物庫來(lái)發(fā)現小分子藥，但是他們可以使用更為動(dòng)態(tài)的化合物庫，或者更為復雜的篩選手段。例如DNA編碼化合物庫，或諸如基于結構的藥物設計等方面的復雜計算工具。

       我認為篩選工作無(wú)疑在向深度和廣度拓展，而無(wú)論高通量篩選或者是中、低通量的篩選，仍然圍繞兩個(gè)基本要素。第一個(gè)要素是探索新的化合空間——迄今為止尚未被合成或測試過(guò)的化合物結構。在生物技術(shù)，醫藥和學(xué)術(shù)領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)新型化合物仍然是一項很重要的工作。

       我們花費了不少時(shí)間思考的第二個(gè)要素是重新定位現有的化合物，即找出與現有藥物的化學(xué)結構密切相關(guān)的分子，再試圖通過(guò)非常微妙的結構與功能的關(guān)系，來(lái)重新定位出其新的適應癥。通過(guò)這一思路，可以利用化學(xué)結構相似的分子來(lái)治療完全不同類(lèi)型的疾病。

       小分子藥物與生物制劑或其它療法（細胞和基因療法）相比，有什么優(yōu)勢？

       Arnab Chatterjee博士：我認為小分子藥物的優(yōu)點(diǎn)是：你可以少量或最終大量生產(chǎn)這些藥物，即使是資源不夠豐富的國家也能夠生產(chǎn)這些藥物。我認為，與生物制劑和細胞療法領(lǐng)域的藥物研發(fā)相比，小分子藥物開(kāi)發(fā)最令人興奮的特質(zhì)是候選藥物可以得到更快速的驗證，距離最終上市的目標更近。

       與其它醫療模式相比，小分子藥進(jìn)入臨床檢測的速度更快。對于其它醫療模式來(lái)說(shuō)，將療法的生產(chǎn)水平擴展到能夠進(jìn)行毒理實(shí)驗的程度可能就需要非常多的資源。

       Calibr的真正優(yōu)勢在于，我們可以很容易地進(jìn)行需要大量候選藥物的實(shí)驗，而對其它治療模式而言，獲得大量藥物本身就是一項巨大的挑戰。

       有哪些疾病更適合使用小分子藥物嗎？在未來(lái)，小分子能夠做生物制劑所能做的一切么？

       Arnab Chatterjee博士：我認為就“特異性”而言，小分子藥物始終都將面臨挑戰，因為因為缺乏足夠的原子帶來(lái)的充分的相互作用。然而過(guò)去150年來(lái)藥物研發(fā)所積累的經(jīng)驗表明，針對細胞內靶標，小分子藥物的藥理活性完全可與生物制劑或其它類(lèi)型的療法相媲美，甚至更強。

       在有些特定領(lǐng)域（比如腫瘤學(xué)），生物制劑和細胞療法的影響非常深遠。可能小分子的藥理活性無(wú)法在這些領(lǐng)域與它們媲美。但在諸如傳染病，自身免疫疾病，和心血管疾病的部分領(lǐng)域，小分子可以通過(guò)與多種蛋白質(zhì)發(fā)生的多種相互作用驅動(dòng)藥理作用，達到可以與其它模式藥物相同的藥效。當考慮到患者的最終用藥成本時(shí)，雖然使用小分子藥可能需要更多藥物，但是從成本角度上講可能與生物制劑和細胞療法相當，甚至優(yōu)于其它治療模式。

       小分子藥物如何與生物制劑組合使用？比如小分子如何與免疫療法組合？

       Arnab Chatterjee博士：人們已經(jīng)意識到（小分子）可以影響特定類(lèi)型的免疫細胞與腫瘤細胞之間的相互作用，甚至可能影響免疫細胞和被細菌或病毒感染的細胞之間的相互作用。任何一種生物制劑可以發(fā)揮作用的場(chǎng)合，都可以加入小分子。

       一個(gè)很好的例子就是將小分子佐劑與基于細胞或抗體的生物**組合在一起，來(lái)激發(fā)免疫系統，增進(jìn)**的免疫反應。小分子佐劑可以在很多情況下解除**在免疫效力方面的局限。盡管這一手段近年來(lái)在免疫腫瘤學(xué)這一熱點(diǎn)領(lǐng)域得到應用，但它在免疫感染模型中的激活免疫系統方面已經(jīng)有悠久的歷史。

       小分子藥物開(kāi)發(fā)未來(lái)將會(huì )發(fā)生哪些演變？

       Arnab Chatterjee博士：生物制劑，細胞療法，和非小分子藥物模式，在動(dòng)物實(shí)驗中進(jìn)行小規模概念驗證方面仍然具有優(yōu)勢。而現代重組遺傳學(xué)和其它細胞工程學(xué)的工具，讓這些治療模式可以很快產(chǎn)生完成動(dòng)物體內概念驗證的潛在療法。雖然將這些潛在療法轉化為最終藥品是個(gè)重大挑戰。

       而小分子藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的難點(diǎn)在于，發(fā)現在動(dòng)物疾病模型中顯示出活性的化合物需要的工作可能比較多。而一旦跨越了這個(gè)障礙，將這些化合物轉化為用于人體的藥物所面臨的挑戰可能更少。

       所以小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)鍵是如何利用不同的篩選工具，幫助新型化合物的產(chǎn)生，并且在動(dòng)物實(shí)驗模型中盡快完成概念驗證。過(guò)去20年來(lái)，越來(lái)越多的生物制劑，細胞療法和基因療法不斷涌現，提高小分子藥物在研發(fā)早期的速度是彌補它們與其它治療模式差距的方法。

       讓我們回到您在Calibr的工作上來(lái)，請問(wèn)您在Calibr專(zhuān)注于哪些研究和藥物開(kāi)發(fā)工作？

       Arnab Chatterjee博士：我們采用了一種“不預先設限”的理念來(lái)針對未竟需求進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。雖然我們對腫瘤學(xué)領(lǐng)域的小分子、生物制劑和細胞療法很感興趣，但是我們也花費了大量時(shí)間來(lái)思考傳染病領(lǐng)域和在資源匱乏國家具有顯著(zhù)未竟需求的疾病領(lǐng)域。

       在過(guò)去一年半時(shí)間內，我們做了大量的藥物研發(fā)工作。如今我們擁有兩個(gè)研發(fā)項目，基于對已有藥物的重新定位來(lái)治療傳染病。我們使用已經(jīng)在治療其它適應癥上獲批的藥物來(lái)治療結核病和隱孢子蟲(chóng)感染這兩種在資源匱乏地區有顯著(zhù)未竟需求的傳染病。

       這些研究是基于我們對藥物開(kāi)發(fā)宗旨的核心理解。我們認為治療未竟需求的新藥，是為缺乏關(guān)注的患者和地區提供平等的關(guān)鍵因素之一。這些地區人民的日常生活還沒(méi)有從現代藥物開(kāi)發(fā)活動(dòng)中獲益。讓他們感受到藥物開(kāi)發(fā)的深遠影響，與為患者開(kāi)發(fā)新藥一樣重要。我們看好平行做好這兩個(gè)方向研發(fā)的價(jià)值，并為其投入了同等程度的熱情和精準度。

       此外，我們也有一款小分子在研藥物正在再生醫學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行1期臨床試驗。這款分子是由Calibr發(fā)明和制造的，它能夠再生膝蓋中的間充質(zhì)干細胞，進(jìn)而生成軟骨，以期治療骨性關(guān)節炎。

       我們還有幾個(gè)小分子項目正在邁向臨床試驗，針對各種不同疾病領(lǐng)域。但正如我所提到的，再生醫學(xué)，免疫腫瘤學(xué)，和傳染病是我們認為有著(zhù)重大未竟需求的重要疾病領(lǐng)域。

       您如何進(jìn)行轉化研究，將科學(xué)進(jìn)展進(jìn)行市場(chǎng)化開(kāi)發(fā)？

       Arnab Chatterjee博士：Calibr與Scripps研究所的戰略合作關(guān)系的主旨在于，將各種不同類(lèi)型，真正有趣的潛在新療法推入早期臨床開(kāi)發(fā)階段。

       我們的骨性關(guān)節炎藥物是完全在非營(yíng)利環(huán)境下開(kāi)發(fā)出的一款獨特的在研新藥，僅通過(guò)與其它團體的非營(yíng)利性合作，在并無(wú)商業(yè)合作伙伴的情況下，就進(jìn)入了臨床試驗階段。當然，我們也希望能能夠與商業(yè)伙伴合作，將藥物推進(jìn)到上市。

       借此我們看到了這種模式的可行性，它可以完成包括支持IND申請所需的研究，按照GMP標準制造藥物，在不同站點(diǎn)進(jìn)行概念驗證性臨床試驗等工作。我們認為能夠在像Calibr這樣的環(huán)境中做到這一點(diǎn)，是非常有價(jià)值的。在這樣的環(huán)境里，參與后續藥物開(kāi)發(fā)的人員保持著(zhù)與最初啟動(dòng)開(kāi)發(fā)項目的研究人員的密切聯(lián)系。這與將藥物開(kāi)發(fā)的權益授予給Scripps研究所以外的合作伙伴有很大不同。我們認為在內部完成藥物開(kāi)發(fā)的初期階段非常有價(jià)值，我們可以在藥物開(kāi)發(fā)的后續階段尋找商業(yè)化伙伴。

       話(huà)雖如此，在有些項目中，我們也與其它類(lèi)型的合作伙伴進(jìn)行了臨床前開(kāi)發(fā)工作，這些項目大多在非小分子藥物發(fā)現領(lǐng)域。例如，我們與大型醫藥公司艾伯維（AbbVie）合作，圍繞CAR-T細胞和工程細胞療法開(kāi)展合作，以期用于治療腫瘤學(xué)的各種適應癥。我們與艾伯維的合作在研發(fā)早期就開(kāi)始了，當我們認為發(fā)現了可以進(jìn)入人體臨床試驗的候選藥物后，這一合作得到進(jìn)一步推廣。

       與Scripps研究所的合作模式提供了一個(gè)很好的機會(huì )，讓Calibr不僅與世界各地不同的研究人員合作，還更加近距離地與Scripps研究所的研究負責人密切合作。這些研究負責人可能非常感興趣參與藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程，而不是將后續開(kāi)發(fā)授權出去或去創(chuàng )建初創(chuàng )公司。

       您一般會(huì )將臨床開(kāi)發(fā)推進(jìn)到哪個(gè)階段？

       Arnab Chatterjee博士：我們進(jìn)行到了1/2期試驗，目前尚無(wú)計劃進(jìn)行關(guān)鍵的3期試驗，我們已經(jīng)看到了將研究成果轉化，并開(kāi)展早/中期臨床開(kāi)發(fā)的價(jià)值。屆時(shí)我們會(huì )對這些化合物的臨床益處有更好的理解。

      您的位置可以很好地觀(guān)察到大型醫藥公司和生物技術(shù)公司的興趣。他們在關(guān)注些什么？

       Arnab Chatterjee博士：因為這些公司的關(guān)注點(diǎn)變化很大，所以這個(gè)問(wèn)題的答案也很有彈性。我在Calibr就職的6年里，就看到一些特定疾病領(lǐng)域的升溫和降溫。例如，神經(jīng)科學(xué)和傳染病學(xué)領(lǐng)域近來(lái)得到的關(guān)注顯著(zhù)減少。而我們與Scripps研究所結盟的一個(gè)真正有價(jià)值之處在于，在這些領(lǐng)域，仍然有非常有趣的基礎研究正在進(jìn)行。

       我的總體感覺(jué)是，要采取非常廣泛的手段來(lái)應對疾病，同理要采取非常廣泛的方式來(lái)思考不同因素之間的相互作用。例如免疫系統，我們不但要在癌癥的背景下思考它的作用，而且要在自身免疫性疾病，傳染病，心血管疾病和代謝疾病的背景下進(jìn)行同樣的思考。這絕對是我們想要繼續推動(dòng)和產(chǎn)生創(chuàng )新有趣療法的方式。有些領(lǐng)域即便一時(shí)冷卻，但仍有再度升溫的那一刻，重要的是，那時(shí)我們能擁有可以提供給患者的新東西。