戒煙藥還能控制大腦神經(jīng)元？這一黑科技有望治療多種神經(jīng)疾病

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來源：藥明康德

2019-03-18

與光遺傳學(xué)使用光來控制動物體內(nèi)細(xì)胞活性的策略相仿，化學(xué)遺傳學(xué)的目標(biāo)是通過特殊設(shè)計的化合物來精確控制動物體內(nèi)細(xì)胞的活性，而應(yīng)用最廣的領(lǐng)域是控制大腦中神經(jīng)元的活性。

化學(xué)遺傳學(xué)（chemogenetics）是近20年來興起的一個新興科學(xué)研究領(lǐng)域。與光遺傳學(xué)（optogenetics）使用光來控制動物體內(nèi)細(xì)胞活性的策略相仿，化學(xué)遺傳學(xué)的目標(biāo)是通過特殊設(shè)計的化合物來精確控制動物體內(nèi)細(xì)胞的活性，而應(yīng)用最廣的領(lǐng)域是控制大腦中神經(jīng)元的活性。

然而，已有的化學(xué)遺傳學(xué)系統(tǒng)雖然在實驗室的研究中幫助科學(xué)家們產(chǎn)生了新的洞見，但是它們的效力和特異性都尚未達(dá)到在人體中使用的要求，讓這一技術(shù)仍然停留在科學(xué)實驗階段，還未能轉(zhuǎn)化進(jìn)入臨床開發(fā)。而最近的一項研究有望打破這一局面，美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）Scott M. Sternson博士率領(lǐng)的研究團隊發(fā)現(xiàn)，使用輝瑞（Pfizer）公司已經(jīng)獲批的戒煙藥Chantix（varenicline），他們可以在小鼠和非人靈長類模型中成功控制神經(jīng)元的活性。這項研究發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

通常化學(xué)遺傳學(xué)的靶點是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），然而，目前與GPCRs結(jié)合的小分子都因為不同的副作用不適合應(yīng)用在臨床試驗中。為此，HHMI的研究人員采取了新的研究策略，他們設(shè)計了一個基于離子通道的技術(shù)平臺，篩選能夠與特定離子通道相結(jié)合的已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的藥物。從44種獲批藥物中，他們發(fā)現(xiàn)varenicline具有的活性和選擇性。

Varenicline的特性讓它成為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中發(fā)揮化學(xué)遺傳學(xué)功能的理想激動劑，它已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，在低劑量情況下具有良好的耐受性，可以很容易越過血腦屏障，并且不容易和血漿中的蛋白結(jié)合。研究人員進(jìn)一步改良了varenicline結(jié)構(gòu)，并且修改了與varenicline結(jié)合的兩種離子通道的結(jié)構(gòu)，讓其中一種離子通道在與varenicline結(jié)合時能夠刺激神經(jīng)元的活動，而另一種離子通道與varenicline結(jié)合時能夠抑制神經(jīng)元的活性。

在小鼠和恒河猴模型中，研究人員成功地利用這一化學(xué)遺傳學(xué)系統(tǒng)調(diào)節(jié)大腦中GABA神經(jīng)元的活性，并且觀察到動物的行為變化。GABA神經(jīng)元是科學(xué)家們正在探索的靶標(biāo)，它們可能用于治療多種CNS疾病。

研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)可能帶來治療特定神經(jīng)疾病的精準(zhǔn)療法。例如，有些癲癇患者需要接受手術(shù)來切除大腦中的病灶來防止癲癇的發(fā)作。使用化學(xué)遺傳學(xué)，醫(yī)生可以使用準(zhǔn)確靶向這一區(qū)域神經(jīng)元的藥物來抑制神經(jīng)元的活性，從而以侵襲性更小的方法來治療這些癲癇患者。

一家名為Redpin Therapeutis的初創(chuàng)公司已經(jīng)獲得了這一技術(shù)的開發(fā)授權(quán)，將開始進(jìn)行臨床前研究。我們期待這一技術(shù)未來能夠進(jìn)入臨床試驗，幫助患者解除他們的病痛。

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