近年來，由于我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展迅猛，之前的醫(yī)藥制度的滯后性逐漸凸顯，為應(yīng)對這些問題，我們近年來也一直在對相應(yīng)制度進行改革，以滿足我國現(xiàn)有的發(fā)展現(xiàn)狀。藥品上市許可持有人（MAH）制度就是在這種大背景下應(yīng)勢、應(yīng)時而生的。下面，我們一起來了解一下我國MAH制度實施近三年來的一些具體情況，這對研發(fā)人員、研發(fā)機構(gòu)乃至藥企都有很大的必要。

       一．我國MAH制度進程

       圖一 MAH制度試點進程

       如圖一所示，2015年8月，國務(wù)院發(fā)布《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，提出開展MAH制度試點。2015年11月，全國人大常務(wù)委員會審議通過《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》，授權(quán)國務(wù)院開展試點工作[3]。2016年5月26日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》，在10個?。ㄊ校╅_展MAH制度試點。據(jù)悉，自試點工作開展以來，非藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)機構(gòu)表現(xiàn)積極。試點?。ㄊ校┧幤纷陨暾埲颂岢龀钟腥松暾堉?，由三成來自藥品研發(fā)機構(gòu)。

       二．MAH制度與原有委托生產(chǎn)制度對比

       既然MAH制度是我國相應(yīng)制度的改進，我們可以分為原有制度的不足和MAH制度的特點兩方面來對二者進行對比。（圖二）

       圖二 MAH制度與原有委托生產(chǎn)制度對比

       如圖二所示，我國原有委托生產(chǎn)制度由諸多不足，主要表現(xiàn)在以下幾點：

       1. 委托生產(chǎn)主體范圍狹隘，阻斷藥物研發(fā)與生產(chǎn)活動間的聯(lián)系：我國之前相關(guān)法律規(guī)定藥品批準(zhǔn)文號的持有者才可以進行生產(chǎn)委托，且只有經(jīng)過GMP認(rèn)證取得生產(chǎn)許可證的藥品生產(chǎn)企業(yè)才有資格申請新藥批準(zhǔn)文號，這就使得委托生產(chǎn)中兩個主體都必須為經(jīng)GMP認(rèn)證的具有藥品生產(chǎn)能力的企業(yè)。我們知道，這些限制會讓實際掌握尖端知識和技術(shù)的研發(fā)機構(gòu)及人員因為沒有投資建廠資格而被拒之門外，只能選擇技術(shù)轉(zhuǎn)讓等其它方式，一旦產(chǎn)生糾紛，就目前來說我國法律法規(guī)無法保護其知識產(chǎn)權(quán)利益。

       2. 相關(guān)信息隨傳遞逐漸流失、失真，委托生產(chǎn)質(zhì)量難以保障:之前，我國藥品生產(chǎn)委托主要有兩類：一是生產(chǎn)企業(yè)間的藥品生產(chǎn)委托；二是境外廠商委托我國制藥企業(yè)加工藥品。相關(guān)專家之處，這兩類藥品委托生產(chǎn)都難以避免存在工藝、標(biāo)準(zhǔn)等"信息漏斗"現(xiàn)象，從而，造成受托方生產(chǎn)出來的藥品質(zhì)量均一性、穩(wěn)定性未能得到很好的保障。

       3. 受托方生產(chǎn)水平、條件及質(zhì)量管理體系無保障：這一點大家應(yīng)該能夠快速理解，主要是委托方僅提供委托藥品的技術(shù)及質(zhì)量指導(dǎo)文件，而不參與受托方的生產(chǎn)控制過程，這就缺少了一層監(jiān)管。

       4. 委托方與受托方缺乏溝通導(dǎo)致產(chǎn)品存在質(zhì)量隱患。

       那么，新的MAH制度對以上問題又做出了哪些調(diào)整了，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

       1. 設(shè)置獨立的藥品質(zhì)量管理部門，配備專職人員；

       2. 詳細(xì)考察受托生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)及今后合作的長遠(yuǎn)性；

       3. 多種手段結(jié)合，對委托生產(chǎn)過程進行一體化全面質(zhì)量管理（a.運用"質(zhì)量源于設(shè)計"理念，在藥品初期研發(fā)階段制定全方位計劃; b. 在各個環(huán)節(jié)科學(xué)使用風(fēng)險管理工具，建立完善的質(zhì)量風(fēng)險管理體系）；

       4. MAH與受托生產(chǎn)企業(yè)加強交流溝通，及時商議潛在風(fēng)險及問題;

       5. 設(shè)計全面質(zhì)量體系模型幫助雙方訂立詳細(xì)質(zhì)量協(xié)議，對生產(chǎn)全過程進行無漏點GMP管理。

       三．MAH制度實施過程中出現(xiàn)的問題

       自2016年12月23日，我國首個藥品上市許可持有人制度試點品種獲批（山東省齊魯制藥腫瘤藥物吉非替尼，國藥準(zhǔn)字H20160013），MAH制度取得了諸多社會好評。但在實施的過程中也遇到了一些問題，比如：a.科研人員、研發(fā)機構(gòu)成為MAH的動力依然有限：雖然MAH讓科研人員、研發(fā)機構(gòu)有了合法持證的權(quán)限，但由于個人、小團體對責(zé)任、風(fēng)險的承擔(dān)能力有限，目前一些科研機構(gòu)，尤其是個人科研人員對成為MAH動力還是有限；b.委托生產(chǎn)中的知識產(chǎn)權(quán)保護有待完善：雙方知識產(chǎn)權(quán)劃分不清、委托方與受脫方爭利以及知識產(chǎn)權(quán)外泄等問題；c.此外，還有藥品臨床試驗保險、上市后責(zé)任保險等方面需要完善。

       四．MAH制度將走向何方？

       我國MAH制度雖然還在探索實施階段，但其顯然有利于我國現(xiàn)有制藥行業(yè)的發(fā)展，從取得的積極效果來看，MAH制度在我國長期實行顯然已成必然的事實。而且，隨著我國藥物行業(yè)處于快速發(fā)展期，未來要具備優(yōu)越的國際競爭力，對創(chuàng)新的需求與鼓勵肯定要不斷加大，而MAH制度實施的初衷之一就是要鼓勵科研人員、科研機構(gòu)創(chuàng)新，讓其擁有更多的自主權(quán)。由此可見，我國MAH制度未來的走向必然是：在不斷完善中前行！

       MAH制度與“4+7”帶量采購對醫(yī)藥行業(yè)影響深遠(yuǎn)。醫(yī)藥企業(yè)如何才能實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，在行業(yè)變局中不被淘汰并緊跟國家政策趨勢、共享政策紅利？ 2019年，CPhI制藥在線攜醫(yī)藥行業(yè)資深專家為各位解讀MAH制度的最新政策、分享MAH操作實踐經(jīng)驗、正確認(rèn)識MAH制度與“4+7”在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中的價值，為企業(yè)決策者的戰(zhàn)略制定指引方向，把握變局中的商業(yè)機遇。此次《4+7后 MAH最新政策解讀與實操培訓(xùn)會》我們邀請了如下三位重量級專家進行培訓(xùn)分享：

       高老師，教授級高級工程師。上海市食品藥品安全研究會副秘書長，上海市藥學(xué)會藥事管理委員會理事。曾任上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報研究所副所長、上海市食品藥品安全研究中心副主任。

       長期從事食品藥品安全監(jiān)管技術(shù)和政策法規(guī)的研究。組織和參與編撰出版了《食品藥品安全與公共政策研究報告》（2008-2015共7輯）、《中國常用藥品集》、《食品藥品安全監(jiān)管工作指南》、《社區(qū)用藥指南》等書籍。

       謝老師，原就職于上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，歷任助理研究員，參與一類新藥全程注冊工作并獲批新藥證書及生產(chǎn)批文；參與多項國家級攻關(guān)項目研究和藥品注冊工作并獲得新藥證書與生產(chǎn)批文；歷任上?，F(xiàn)代制藥有限公司市場總監(jiān)、QA總監(jiān)、生產(chǎn)制造部副總。原中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心項目顧問，合作進行醫(yī)藥行業(yè)指數(shù)研究并發(fā)布“中國醫(yī)藥工業(yè)經(jīng)濟運行指數(shù)”。該指數(shù)以2007年第三季度為基期，涵蓋醫(yī)藥工業(yè)八個子行業(yè)。目前，該指數(shù)已成為了解國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的晴雨表和風(fēng)向標(biāo)。

       參與上海醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)建設(shè)促進會組建工作，曾任副秘書長。曾任國藥集團專利價值分析試點工作特聘專家，積極參與國藥集團專利價值分析試點工作，承擔(dān)項目咨詢策劃工作，并獲批國家知識產(chǎn)權(quán)局專利價值試點工作（國知辦函管字（2014）147號文）。

       丁老師，國內(nèi)GMP和藥品法規(guī)資深咨詢師，曾在西安楊森、德國漢姆等跨國企業(yè)擔(dān)任國際藥品注冊和GMP審計工作，2005年以來參加了國家藥品認(rèn)證中心國際GMP對比調(diào)研，并參與我國新版GMP的編寫和修訂工作。作為世界衛(wèi)生組織（WTO）聘請的顧問，經(jīng)常參加國際GMP專家組對國內(nèi)企業(yè)的國際GMP審計和指導(dǎo)工作，對我國制藥企業(yè)當(dāng)前存在的質(zhì)量管理問題有全面的了解。在MAH實施工作中，持續(xù)保持和國家局和地方省局的密切溝通，目前是某MAH項目的主要負(fù)責(zé)人。

       培訓(xùn)大綱

       4月19日：

       關(guān)注立法動向，共享MAH制度紅利

       一、藥品上市許可制度及比較

       1、現(xiàn)有的上市許可模式

       2、中國上市模式的比較

       二、藥品安全對監(jiān)管提出的挑戰(zhàn)

       1、我國現(xiàn)行上市模式存在的問題

       2、對藥品全生命周期監(jiān)管形成的限制

       三、MAH試點

       1、人大授權(quán)

       2、各地出臺的實施方案

       四、試點情況回顧

       1、試點方案的比較

       2、試點開展情況

       3、試點類型

       五、國家出臺的相關(guān)鼓勵政策

       六、MAH制度順利推進需要各方承擔(dān)的職責(zé)

       七、試點中需要不斷探索和解決的問題

       八、充分認(rèn)識實施MAH制度帶來的紅利

       4+7后的醫(yī)藥研發(fā)立項和價值投資

       一、4+7集采對醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的深遠(yuǎn)影響

       1、什么是4+7集采？

       2、4+7集采給醫(yī)藥行業(yè)帶來的改變是什么？

       ♦ 產(chǎn)業(yè)鏈與價值鏈的認(rèn)知與預(yù)期發(fā)生改變！

       3、4+7集采導(dǎo)致的結(jié)果（短期與長期）

       ♦ 可持續(xù)的醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展路徑

       二、MAH（制度）與4+7集采（政策）在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈與價值鏈各自的地位

       1、MAH 制度下的價值認(rèn)知

       2、MAH制度下核心要素及其配置

       3、4+7集采的價值認(rèn)知和決策影響

       三、4+7后醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)立項與價值投資

       1、研發(fā)立項（厚薄之分、長短之分、高低之分、快慢之分、創(chuàng)仿之分、01之分）

       2、價值投資（一級市場）

       3、價值投資（二級市場）

       4、經(jīng)驗分享

       4月20日：

       MAH運營實踐-從體系建立到平穩(wěn)運行

       1、MAH申報文件撰寫要點

       2、MAH管理辦法內(nèi)部稿要點解析（絕對最新文件）

       3、MAH組織架構(gòu)（集團類型、研發(fā)企業(yè)類型、生產(chǎn)企業(yè)類型）

       4、MAH質(zhì)量體系構(gòu)成（變更、偏差、OOS、CAPA、物料放行、成品放行等）

       5、MAH體系中對受托銷售企業(yè)的管理要求（銷售單位選擇、審計要求）

       6、MAH體系中對受托生產(chǎn)企業(yè)的管理要求（生產(chǎn)單位選擇、審計要求）

       7、MAH檔案管理（人事檔案、培訓(xùn)檔案、健康檔案等）

       8、MAH體系下藥物警戒法規(guī)介紹（最新中國法規(guī)、常用SOP）

       9、MAH體系下年度報告撰寫要求

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       參考文獻(xiàn)：

       1. 國務(wù)院辦公廳. 國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點方案的通知[EB/ OL]. （2016-06-06）[2018-03-08]. http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-06/06/content_5079954.htm；

       2. 上市許可持有人制度下非生產(chǎn)企業(yè)的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量管理探析，《中共藥事》，2019；

       3. Discussion of the Link between Rules of Marketing Authorization Holder and the Existing System，Chinese Journal of Pharmaceuticals，2018.

       作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。

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