長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為壓力會(huì)導(dǎo)致癌癥惡化。本周，來(lái)自瑞士的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)破解了乳腺癌轉(zhuǎn)移與應(yīng)激激素增加相關(guān)背后的分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)在癌癥治療中常被用于抗炎的一種糖皮質(zhì)激素類藥物會(huì)降低化療的療效。
這些結(jié)果于3月13日發(fā)表在Nature[1]雜志上，可能對(duì)乳腺癌患者的治療產(chǎn)生重要影響。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的一個(gè)主要障礙是腫瘤的異質(zhì)性。隨著疾病的進(jìn)展，腫瘤變得更加多樣化，癌細(xì)胞之間的差異可能導(dǎo)致治療不充分。由于這一現(xiàn)象背后的機(jī)制尚不清楚，巴塞爾大學(xué)的Mohamed Bentires-Alj教授一直致力于研究三陰性乳腺癌（約占所有乳腺癌的15-20%，死亡率高、容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，被稱為“最毒乳腺癌”）的癌細(xì)胞。
在這項(xiàng)研究中，Bentires-Alj教授等利用小鼠乳腺癌模型分析了原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的基因活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腫瘤增加了糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptors ,GR）的活性。該受體負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素的作用。（皮質(zhì)醇屬于糖皮質(zhì)激素的一種）
與腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移的小鼠相比，腫瘤轉(zhuǎn)移的小鼠體內(nèi)應(yīng)激激素皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮的濃度更高。研究證實(shí)，這些應(yīng)激激素水平增加激活了GR，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性增加，最終縮短了生存期。
GR 的激活增加了轉(zhuǎn)移，縮短了生存期
由于GR還介導(dǎo)了皮質(zhì)醇合成衍生物（如地塞米松——被廣泛用于治療化療的副作用）的作用，科學(xué)家們進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，并發(fā)現(xiàn)，在攜帶轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的小鼠中，當(dāng)聯(lián)合地塞米松使用時(shí)，化療藥物紫杉醇的療效被降低了。
這一發(fā)現(xiàn)表明，在給乳腺癌患者開(kāi)糖皮質(zhì)激素處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎；此外，抑制GR可能會(huì)對(duì)患者有益。這給開(kāi)發(fā)對(duì)抗乳腺癌轉(zhuǎn)移的新療法提供了方向。
Bentires-Alj教授表示，他們的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了壓力管理對(duì)患者的重要性，尤其是那些三陰性乳腺癌患者。適度的運(yùn)動(dòng)與放松技術(shù)已被證明與提高患者生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)生存期有關(guān)。
事實(shí)上，Bentires-Alj教授等人的這一發(fā)現(xiàn)與我國(guó)科學(xué)家不久前發(fā)表在Journal of Clinical Investigation[2]上的一項(xiàng)成果“不謀而合“。這篇JCI論文證實(shí)，應(yīng)激激素腎上腺素會(huì)引發(fā)一系列有利于乳腺癌生長(zhǎng)和擴(kuò)散的生化反應(yīng)。
研究中，Bai Cui等科學(xué)家讓所有的小鼠在接種乳腺癌細(xì)胞前都經(jīng)受了一周的壓力。接種癌細(xì)胞后，小鼠被分成對(duì)照組和壓力組。分析結(jié)果表明，壓力組的小鼠表現(xiàn)出了與焦慮、抑郁相一致的行為變化。與對(duì)照組小鼠相比，它們的腫瘤更大、生長(zhǎng)更快，癌癥干細(xì)胞也更多。
進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，經(jīng)歷持續(xù)壓力的小鼠體內(nèi)腎上腺素水平顯著升高，而腎上腺素與其受體ADRB2結(jié)合就會(huì)提高乳酸脫氫酶的水平，從而導(dǎo)致致癌基因激活，癌細(xì)胞增殖【詳細(xì)】。對(duì)乳腺癌患者的研究也發(fā)現(xiàn)，血清腎上腺素水平高的患者的總生存率和無(wú)病生存率明顯更低。
研究還證實(shí)，將能夠抑制乳酸脫氫酶產(chǎn)生的維生素C注射到承受著壓力的乳腺癌小鼠模型體內(nèi)后，腫瘤縮小了。作者們認(rèn)為，這表明，維生素C可能是一種新的有效用于治療經(jīng)受長(zhǎng)期壓力的癌癥患者的藥物。
乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的癌癥，也是正被廣泛研究的癌種。本周，除Mohamed Bentires-Alj教授等人的成果外，來(lái)自劍橋大學(xué)、斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家也于3月13日在Nature雜志上發(fā)表了重要進(jìn)展[3]——首次確定了能夠更好預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)可能性和復(fù)發(fā)時(shí)間的分子模型。
研究人員調(diào)查了來(lái)自近2000名乳腺癌患者的腫瘤基因變化模式，跟蹤她們的疾病進(jìn)展長(zhǎng)達(dá)20年，包括癌癥是否復(fù)發(fā)。他們利用獲得的信息創(chuàng)建了一個(gè)可預(yù)測(cè)乳腺癌患者是否會(huì)復(fù)發(fā)的統(tǒng)計(jì)工具。
通過(guò)對(duì)乳腺癌分子亞型進(jìn)行更深入的研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了不同亞型的乳腺癌具有怎樣不同的臨床“軌跡“，而這種”軌跡“通過(guò)癌癥常規(guī)的特征（如，大小、階段等）是無(wú)法預(yù)測(cè)的。
研究顯示，攜帶雌激素受體陽(yáng)性(ER+)腫瘤的患者亞群在她們首次被診斷出癌癥20年后，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，即便是看似相似的腫瘤，臨床軌跡也可能差異巨大。
ER陽(yáng)性患者中，IntClust1、IntClust2、IntClust6 和 IntClust9亞型的患者表現(xiàn)出了晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：手術(shù)20年后平均復(fù)發(fā)概率在0.47到0.62之間。其中，IntClust2亞型預(yù)后最差。
ER陽(yáng)性患者中，IntClust1、IntClust2、IntClust6 和 IntClust9亞型的患者表現(xiàn)出了晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：手術(shù)20年后平均復(fù)發(fā)概率在0.47到0.62之間。其中，IntClust2亞型預(yù)后最差。
英國(guó)癌癥研究所首席科學(xué)家Karen Vousden教授認(rèn)為，這是一項(xiàng)令人難以置信、鼓舞人心的進(jìn)展，有望幫助更多的乳腺癌患者存活下來(lái)。
領(lǐng)導(dǎo)該研究的Carlos Caldas教授表示，近年來(lái)，乳腺癌的治療方法有了顯著改善，但不幸的是，對(duì)一些女性來(lái)說(shuō)，她們的乳腺癌會(huì)復(fù)發(fā)并擴(kuò)散，變得無(wú)法治愈。由于這項(xiàng)研究中使用的基因分析過(guò)于“復(fù)雜“，不適合日常使用，因此，他們正在開(kāi)發(fā)一款更常規(guī)的測(cè)試方式，以幫助醫(yī)生做出關(guān)于乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。此外，團(tuán)隊(duì)也在針對(duì)不同亞型的乳腺癌開(kāi)發(fā)個(gè)性化的治療方案，希望這些工作將對(duì)改進(jìn)乳腺癌的治療做出貢獻(xiàn)。
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