2019年03月20日，默克集團(tuán)（Merck KGaA）和輝瑞聯(lián)合宣布雙方將終止3期JAVELIN Ovarian PARP 100臨床項(xiàng)目的開發(fā)，自此PD-L1單抗Bavencio® (avelumab) 在卵巢癌適應(yīng)癥布局的3項(xiàng)重要3期臨床試驗(yàn)全部失敗，Bavencio在卵巢癌適應(yīng)癥上做了艱難的探索。

       Bavencio® (avelumab) 是默克集團(tuán)十分倚重的一個(gè)重要資產(chǎn)，2014年[1]輝瑞更是8.5億美元首付款，20億美元里程碑金與默克集團(tuán)達(dá)成合作，雙方聯(lián)合開發(fā)Bavencio。如今，產(chǎn)品適應(yīng)癥拓展節(jié)節(jié)敗退，這讓Bavencio黯然失色。

       本文關(guān)注Bavencio® 和"升級(jí)版Bavencio"，簡(jiǎn)要概述目前的開發(fā)進(jìn)展，并說明這兩款產(chǎn)品未來值得關(guān)注的幾個(gè)點(diǎn)。

       一．Bavencio：2019年將收獲腎細(xì)胞癌一線療法

       2017年03月23日，Bavencio® (avelumab)首次在美國(guó)獲批，截至目前，該產(chǎn)品已上市的2個(gè)適應(yīng)癥分別為默克而細(xì)胞癌、尿路上皮癌，除此外，多個(gè)適應(yīng)癥處于臨床開發(fā)階段：

       1. 值得期待：腎細(xì)胞癌一線療法

       2019年02月11日，Bavencio® (avelumab) 已向FDA遞交一項(xiàng)sBLA申請(qǐng)，適應(yīng)癥為腎細(xì)胞癌一線療法，注冊(cè)臨床試驗(yàn)為JAVELIN Renal 101（NCT02684006），這是Bavencio一個(gè)重要開發(fā)進(jìn)展，該適應(yīng)癥預(yù)計(jì)2019年06月獲批。

       2. 肺癌

       目前，Bavencio® (avelumab)有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)處于3期臨床，以評(píng)估avelumab在非小細(xì)胞肺癌患者中的臨床收益，但是適應(yīng)癥開發(fā)并不順利，JAVELIN Lung 200 已經(jīng)失敗。JAVELIN Lung 100（NCT02576574）仍在進(jìn)行中，仍是值得期待；

       3 卵巢癌

       目前，Bavencio® (avelumab)有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)處于3期臨床，截至目前，該適應(yīng)癥開展的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)相繼終止或失敗，Bavencio將會(huì)放棄卵巢癌適應(yīng)癥開發(fā)；

       4. 其他適應(yīng)癥

       除以上適應(yīng)癥外，Bavencio® (avelumab)仍在開發(fā)胃癌、頭頸癌、尿路上皮癌、血液瘤DLBCL適應(yīng)癥。這其中，胃癌三線治療3期臨床JAVELIN Gastric 300（NCT02625623）失敗，但是有兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)進(jìn)展尤其值得期待，分別是：胃癌/胃食管交界癌，一線治療JAVELIN Gastric 100（NCT02625610）；尿路上皮癌，一線治療，JAVELIN Bladder 100（NCT02603432）。

       除此外，Bavencio® (avelumab)仍在不斷探索其他聯(lián)合療法的臨床潛力，如聯(lián)合**、IDO1抑制劑、TLR9激動(dòng)劑等，但由于均處于臨床早期，仍有很大的不確定性。

       Bavencio® (avelumab)失敗的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)匯總：

       二．"升級(jí)版Bavencio"：2項(xiàng)頭對(duì)頭臨床值得期待

       由于Bavencio開發(fā)節(jié)節(jié)敗退，默克集團(tuán)必須另謀出路，開發(fā)出了"升級(jí)版Bavencio"，即bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C），同時(shí)，葛蘭素史克與默克集團(tuán)達(dá)成合作。

       bintrafusp alfa是一款雙功能融合蛋白，PD-L1 單克隆抗體avelumab的C端融合TGFβ type II receptor（TGFR-2）胞外區(qū)，avelumab和TGFR-2通過一個(gè)柔性linker連接。TGFβ（transforming growth factor β）有3個(gè)亞型，生理狀態(tài)下，TGF-β維持自身正常免疫耐受。腫瘤微環(huán)境中，其高表達(dá)能夠加速腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸。

       因此，基于合理的理論基礎(chǔ)，bintrafusp alfa同時(shí)阻斷PD1-PDL1和TGFR2-TGFβ信號(hào)通路，有望進(jìn)一步提升Bavencio的抗腫瘤活性。

       筆者統(tǒng)計(jì)顯示，bintrafusp alfa有6項(xiàng)重要臨床試驗(yàn)， 2項(xiàng)為1期臨床，其他為2期臨床，詳細(xì)見下表：

       bintrafusp alfa相關(guān)臨床試驗(yàn)信息：

       參考來源：clinical trials

       bintrafusp alfa臨床試驗(yàn)布局能夠看出：

       1. 2項(xiàng)1期臨床中，入組實(shí)體瘤患者，胃癌、肺癌、食管癌等初步臨床結(jié)果已在EMSO公布，進(jìn)展積極；

       2. 多項(xiàng)2期臨床中，bintrafusp alfa集中在NSCLC和膽道癌；

       3. bintrafusp alfa vs Pembrolizumab，在4期NSCLC一線治療的頭對(duì)頭，該臨床已啟動(dòng)招募，這是升級(jí)版Bavencio非常期待的一個(gè)臨床；

       4. bintrafusp alfa vs Durvalumab，在3期NSCLC頭對(duì)頭，該臨床試驗(yàn)尚未招募，這是升級(jí)版Bavencio非常期待的另一個(gè)臨床。

       因此，總結(jié)來講：

       Bavencio值得期待的是：

       1. 獲批腎細(xì)胞癌一線療法

       2. 肺癌適應(yīng)癥，JAVELIN Lung 100臨床進(jìn)展

       3. 胃癌/胃食管交界癌和尿路上皮癌，兩項(xiàng)3期臨床，JAVELIN Gastric 100和JAVELIN Bladder 100

       升級(jí)版Bavencio值得期待的是：

       1. bintrafusp alfa vs Pembrolizumab在4期NSCLC的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)

       2. bintrafusp alfa vs Durvalumab在3期NSCLC的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)

       參考資料：

       [1]. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_forms_global_strategic_alliance_with_merck_kgaa_germany_to_jointly_develop_and_commercialize

_anti_pd_l1_to_accelerate_presence_in_immuno_oncology

       [2]. Barlesi F, Vansteenkiste J, Spigel D, Ishii H, Garassino M, de Marinis F, ®zgüro®lu M, Szczesna A, Polychronis A, Uslu R, Krzakowski M, Lee JS, Calabrò L, Arén Frontera O, Ellers-Lenz B, Bajars M, Ruisi M, Park K. Avelumab versus docetaxel in patients with platinum-treated advanced non-small-cell lung cancer (JAVELIN Lung 200): an open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):1468-1479. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30673-9. Epub 2018 Sep 24. Erratum in: Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):e581.

       [3]. https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2018/Merck-KGaA-Darmstadt-Germany-and-Pfizer-Provide-Update-on-Phase-III-JAVELIN-Lung-200-Trial-of-Avelumab-Monotherapy-in-Previously-Treated-Patients-with-Advanced--Non-Small-Cell-Lung-Cancer/default.aspx

       [4]. https://www.merckgroup.com/en/news/javelin-ovarian-100-21-12-2018.html

       [5] https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-and-pfizer-announce-discontinuation-of-phase-iii-javelin-ovarian-parp-100-trial-in-previously-untreated-advanced-ovarian-cancer-300815268.html

       [6]. https://www.merckgroup.com/content/dam/web/corporate/non-images/press-releases/2018/nov/en/JAVELIN-Ovarian-200-Press-Release-EN.pdf

       [7]. Bang YJ, Ruiz EY, Van Cutsem E, Lee KW, Wyrwicz L, Schenker M, Alsina M, Ryu MH, Chung HC, Evesque L, Al-Batran SE, Park SH, Lichinitser M, Boku N, Moehler MH, Hong J, Xiong H, Hallwachs R, Conti I, Taieb J. Phase III, randomised trial of avelumab versus physician's choice of chemotherapy as third-line treatment of patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: primary analysis of JAVELIN Gastric 300. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2052-2060. doi: 10.1093/annonc/mdy264.

       [8]. https://www.merckgroup.com/en/news/javelin-gastric-300-study-2017-11-28.html

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