PI3K（phosphoinositide-3-kinase，磷脂酰肌醇-3-激酶）是一種內磷脂酰肌醇激酶?，F(xiàn)有研究證明，PI3K依賴性信號通路在多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起著關鍵作用，因此是一個重要的癌癥治療靶點。近年來，藥物開發(fā)人員以PI3K為靶點進行了很多相關藥物開發(fā)，據(jù)統(tǒng)計，針對PI3K進行的藥化研究在600項以上，其中誕生了近40個臨床候選藥物，并有Idelalisib、Copanlisib兩個藥物成功通過FDA批準上市（圖一）。
圖一 PI3K靶向藥物開發(fā)
圖二是2012-2018年間PI3K相關藥化研究及報道的化學專利數(shù)目情況（注：2018年僅統(tǒng)計到上半年）。從圖中可以看出，藥物研發(fā)人員對PI3K靶向藥物的研究一直保持著很高的熱度，每年發(fā)表的專利數(shù)保持在60項左右。
圖二 2012-2018年PI3K藥化研究及化學專利
有研究人員統(tǒng)計了2018年7月在研及上市的PI3K抑制劑，相應藥物及研發(fā)狀態(tài)如圖三所示。這些藥物的研發(fā)公司中，不乏有諾華、安進、基因泰克、阿斯利康、輝瑞、吉利德等眾多制藥巨頭。
圖三 2018年7月在研的PI3K抑制劑相關信息
圖三中顯示，Idelalisib、Copanlisib兩個藥物已經(jīng)成功上市，此外還有alpelisib、buparlisib、duvelisib、leniolisib、taselisib以及umbralisib等多個藥物進入臨床三期研究。下面，讓我們一起來具體看一看Idelalisib、Copanlisib這兩個已經(jīng)上市的"帶頭大哥"。
1.Idelalisib
圖四是Idelalisib結構式（商品名：Zydelig®），該藥物是由Gilead公司開發(fā)的一款PI3K抑制劑，主要通過抑制PI3Kδ來阻斷若干驅動B細胞繁殖、存活的信號通路來發(fā)揮功用。該藥物曾在2011年獲得FDA孤兒藥認定，并在2014年成功上市。
圖四 Idelalisib結構式
如圖五所示，Idelalisib目前批準的適應癥包括白血病、慢性淋巴瘤以及B細胞非霍奇金淋巴瘤。此外還有非小細胞肺癌、胰 腺癌、套細胞淋巴瘤等適應癥處于臨床研究中。
圖五 Idelalisib相關研發(fā)進程
2.Copanlisib
Copanlisib（Aliqopa）是2017年獲批上市的新型PI3K抑制劑，隸屬于拜爾旗下，也曾獲得FDA孤兒藥認定，主要用于成年人的復發(fā)性濾泡淋巴瘤的治療。
圖六 Copanlisib結構式
濾泡性淋巴瘤是一種慢生長型非霍奇金淋巴瘤，屬于淋巴系統(tǒng)的癌癥。我們知道，淋巴系統(tǒng)是機體免疫系統(tǒng)的一部分，由淋巴組織、淋巴結、脾 臟、胸腺、扁桃體以及骨髓組成。雖然該疾病發(fā)病率并不高，但惡性程度較大。因此，正對該疾病的Copanlisib曾在2017年獲得加速批準上市。
由此可見，PI3K是疾病治療的重要靶點，尤其是對于腫瘤來說，雖然目前上市的PI3K抑制劑僅有Idelalisib、Copanlisib兩款。但我們可以發(fā)現(xiàn)，諸多處于臨床開發(fā)階段的PI3K抑制劑前景可觀。正如許多藥物研發(fā)人員所示，PI3K這一靶點的研究對新藥開發(fā)來說是挑戰(zhàn)，但更是機遇。相信隨著PI3K相關研究的深入，未來可以有越來越多的優(yōu)秀PI3K抑制劑上市，造福廣大癌癥患者。
參考文獻：
1. Class 1 PI3K Clinical Candidates and Recent Inhibitor Design Strategies: A Medicinal Chemistry Perspective, J. Med. Chem. 2019.
2. PI3K 抑制劑抗腫瘤研究進展,《浙江中西醫(yī)結合雜志》，2018.
3. Class I Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors for Cancer Therapy. Acta Pharm. Sin. B 2017.
4. Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) Pathway Inhibitors in Solid Tumors: From Laboratory to Patients. Cancer Treat. Rev. 2017
作者簡介：覓苓，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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