藥物：PD-1/PD-L1抗體
雜志：Science
亮點：一些患者接受PD-1/PD-L1抗體治療后，腫瘤異常加速生長，Science發(fā)文討論這一現(xiàn)象
PD-1/PD-L1抗體是最熱門的免疫檢查點抑制劑，在一些晚期癌癥患者身上產(chǎn)生了近乎奇跡般的效果。然而，越來越多接受治療后癌癥反而迅速進展的病例反映出了這類抗癌神藥可能存在的黑暗面——刺激腫瘤生長。
據(jù)Science報道，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的腫瘤學(xué)家Razelle Kurzrock博士就遇到過這樣一個病例。Kurzrock博士曾給一名65歲患罕見子宮內(nèi)膜癌（已擴散到肝 臟）的婦女進行了抗PD-1/PD-L1治療。然而，在開始用藥3周后，患者肝 臟腫瘤竟然變大。這意味著，抗PD-1/PD-L1治療非但沒有控制病情，可能還加速了患者死亡。
關(guān)于免疫檢查點抑制劑可能會引發(fā)超進展（hyperprogression，簡單來說，指治療后腫瘤反常地加速生長）的擔(dān)憂最早可追溯到2016年年底。當(dāng)時，來自巴黎Gustave Roussy研究所的研究人員創(chuàng)造了“hyperprogression”一詞，以描述131名癌癥患者中有12人在接受抗PD-1治療3個月內(nèi)腫瘤生長速度翻了一番[1]。2017年3月，Kurzrock博士以及UCSD的Shumei Kato報道了相似的發(fā)現(xiàn)：155名接受治療的患者中，有6人出現(xiàn)了超進展[2]。自那以后，至少有6個研究小組報道了檢查點抑制劑觸發(fā)超進展的證據(jù)，發(fā)生率從7%到29%不等，其中29%的發(fā)生率出現(xiàn)在復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌抗PD-1/PD-L1治療中[3]。
許多癌癥研究人員認(rèn)為，這種超進展可能是患者疾病的自然過程。之所以這樣考慮，有部分原因是因為，目前還沒有人發(fā)現(xiàn)抗PD-1藥物刺激腫瘤生長背后的生物學(xué)機制。
Kurzrock博士在她出現(xiàn)超進展的患者中發(fā)現(xiàn)了一條線索：大多數(shù)接受抗PD-1治療后出現(xiàn)超進展的患者要么攜帶EGFR突變，要么含有MDM2 或MDM4的額外拷貝。相關(guān)成果于2017年3月發(fā)表在Clinical Cancer Research[2]雜志上。目前，Kurzrock博士及其團隊正在利用改變了這些基因的癌細(xì)胞系和小鼠模型調(diào)查，是否用免疫檢查點抑制劑治療會以某種方式觸發(fā)癌細(xì)胞促生長分子的釋放。
意大利腫瘤學(xué)家Marina Garassino及其同事懷疑，巨噬細(xì)胞在超進展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這類免疫細(xì)胞經(jīng)常在腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍被發(fā)現(xiàn)，能夠抑制抗癌免疫反應(yīng)。
2018年9月，他們在Clinical Cancer Research上報道了一項成果[4]：187名肺癌患者中，所有39名接受抗PD-1藥物治療時似乎出現(xiàn)超進展的患者，他們接受治療前的腫瘤組織中一種特殊類型的巨噬細(xì)胞數(shù)量異常地高。
Garassino的團隊還將來自其中一些患者的肺癌細(xì)胞或小塊腫瘤移植到了缺乏T細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，然后用抗PD-1藥物治療這些小鼠。結(jié)果顯示，與人類患者中的結(jié)果一致，接受治療的小鼠的腫瘤比未接受治療的小鼠的腫瘤長得更快，且腫瘤內(nèi)外擠滿了巨噬細(xì)胞。
不過，2016年提出“hyperprogression”一詞的論文[1]共同作者Jean-Charles Soria認(rèn)為，盡管有了這些發(fā)現(xiàn)，但事實上，這些研究都沒有明確免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致超進展的明確機制。Soria等正在努力尋找能夠幫助識別出可能會經(jīng)歷超進展患者的基線臨床和生物學(xué)變量，希望能夠?qū)⑦@些患者與由于其它原因不能受益于PD-1/PD-L1抗體的患者區(qū)別開來。
如果研究人員能夠鑒定出預(yù)示超進展高風(fēng)險的基因變化或其它生物標(biāo)志物，那么，這些標(biāo)志物呈陽性的患者可以建議他們首先避免使用PD-1抑制劑。這也是Kurzrock博士正在做的事情：當(dāng)她的患者被檢測出攜帶MDM2額外拷貝時，她不給患者使用抗PD-1療法。
NCI的腫瘤學(xué)家Elad Sharon表示，他們希望，能夠在最初的活檢中確定患者出現(xiàn)超進展的風(fēng)險，然后考慮替代療法。想要實現(xiàn)這一目標(biāo)，首先需要領(lǐng)域內(nèi)的科學(xué)家團結(jié)起來，調(diào)查清楚，由免疫檢查點抑制療法導(dǎo)致的腫瘤爆發(fā)是否真的存在。
事實上，盡管近幾年已經(jīng)積累了一些關(guān)于抗PD-1/PD-L1治療可能導(dǎo)致了腫瘤超進展的論文和報道，但癌癥專家們對這一問題的看法并不一致。有人懷疑，這種超進展并不是因PD-1/PD-L1抑制劑而起，而是患者的腫瘤注定會快速生長。
據(jù)悉，包括Garassino在內(nèi)的一些研究者將于正在舉行的 2019年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上進一步討論這一問題。具體來說，在由美國FDA組織的這一場討論中，專家們將探討如何制定一個定義超進展的共用標(biāo)準(zhǔn)，如何確定超進展是否真實存在，以及，如果存在，如何鑒定出哪些患者不應(yīng)該接受這類日益流行的藥物。
最后，值得一提的是，Science關(guān)于PD-1/PD-L1抗體可能引發(fā)超進展的討論讓筆者想起2017年11月Nature雜志發(fā)表的題為《PD-1受體抑制劑的黑暗面》的觀點文章。
PD-1受體蛋白的雙重作用：a）先前的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1在T細(xì)胞表面表達，當(dāng)它與腫瘤細(xì)胞表達的配體結(jié)合后，會使得T細(xì)胞失活，阻止對抗腫瘤的免疫響應(yīng)。PD-1抗體能夠阻斷PD-1與其配體結(jié)合，并促進與T細(xì)胞激活相關(guān)的PI3K信號通路，最終觸發(fā)抗癌免疫響應(yīng)；b）新研究證實[5]，在T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信號會阻止癌性T細(xì)胞的增殖（配體來源還沒有被鑒定出來）；同時在這些小鼠中，抗PD-1治療能夠通過重新激活癌性T細(xì)胞使它們繼續(xù)增殖，從而加劇病情惡化。
該評論文章是基于同一天發(fā)表在Nature上的一項重要發(fā)現(xiàn)[5]：來自德國的科學(xué)家稱，在一種被稱為T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma）的癌癥小鼠模型中，PD-1抗體不但沒發(fā)揮抗癌作用，還促進了腫瘤進展（具體機制見上圖）。
文章指出，抗PD-1治療會產(chǎn)生如此差異化的反應(yīng)或許與T細(xì)胞群體的多樣性有關(guān)。PD-1抗體激活的可能只是一個特定的T細(xì)胞亞型，而不是對整個群體產(chǎn)生普遍影響。此外，PD-1抗體還會影響癌癥環(huán)境中其它類型的細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞。此前，已有研究證實，PD-1抗體能夠修復(fù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，降低腫瘤負(fù)荷[6]。這表明，當(dāng)分析抗PD-1療法對癌癥的影響時，巨噬細(xì)胞應(yīng)該被考慮進去。
總結(jié)來說，在癌癥免疫治療“如日中天”的時代，PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制應(yīng)該被仔細(xì)研究，以確保它們的使用不會適得其反，提高免疫治療的精準(zhǔn)用藥。
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