AACR | PARP抑制劑雙特異性抗體等熱點(diǎn)領(lǐng)域的進(jìn)展

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來源：藥明康德

2019-04-03

在4月3日的AACR盤點(diǎn)中，藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)將與您分享三個(gè)熱點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，它們分別是“不限癌種”的靶向藥開發(fā)，PARP抑制劑，和雙特異性抗體。

2018年，Loxo Oncology的“不限癌種”靶向療法Vitrakvi獲得FDA批準(zhǔn)，成為首款不限癌種，治療攜帶NTRK基因融合變異實(shí)體瘤患者的靶向療法。而Loxo公司在Vitrakvi獲批之前，已經(jīng)開始開發(fā)新一代的TRK抑制劑。雖然Vitrakvi作為TRK抑制劑，在治療實(shí)體瘤患者時(shí)達(dá)到了75%的緩解率，但是，隨著時(shí)間的推移，腫瘤會(huì)獲得對(duì)TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的基因突變，因此開發(fā)能夠?qū)@些腫瘤有效的新一代抑制劑刻不容緩。

4月2日，拜耳（Bayer）公司公布了Loxo公司開發(fā)的新一代TRK抑制劑LOXO-195在早期臨床試驗(yàn)中的結(jié)果。拜耳在Loxo公司被禮來收購之后獲得了LOXO-195的獨(dú)家研發(fā)權(quán)益。LOXO-195能夠抑制已經(jīng)對(duì)已有TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的TRK蛋白的活性。試驗(yàn)結(jié)果表明，在20名已經(jīng)接受過一種TRK抑制劑治療，并且對(duì)它產(chǎn)生抗性的實(shí)體瘤患者中，LOXO-195獲得了45%的客觀緩解率（ORR）。這一研究雖然還處于早期臨床階段，但是它表明LOXO-195可能幫助解決那些對(duì)已有TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的實(shí)體瘤患者的未竟醫(yī)療需求。

PARP抑制劑是通過“合成致死”機(jī)制，治療攜帶BRCA基因突變或者同源重組DNA修復(fù)機(jī)制缺失的腫瘤的一類藥物。它們?cè)谥委熉殉舶┖腿橄侔┓矫嬉呀?jīng)表現(xiàn)出卓越的療效。而最近的研究表明這類藥物還可以在乳腺癌以外的癌癥類型中一展身手。2019年2月，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）開發(fā)的Lynparza作為維持療法，在治療胰腺癌的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。而4月3日在AACR大會(huì)上，Clovis公司的PARP抑制劑Rubraca在治療胰腺癌的2期臨床試驗(yàn)中也獲得了積極數(shù)據(jù)。

在這項(xiàng)注冊(cè)42名晚期胰腺癌患者的單臂2期臨床試驗(yàn)中，Rubraca作為一線維持療法，治療已經(jīng)接受過鉑基化療并且疾病在過去四個(gè)月中沒有進(jìn)展的患者。這些患者都攜帶致病性生殖系或體細(xì)胞BRCA1， BRCA2或PALB2基因突變。

中期數(shù)據(jù)分析表明，在19名能夠進(jìn)行評(píng)估的患者中，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到9.1個(gè)月。在這19名患者中，一名患者達(dá)到完全緩解，6名患者達(dá)到部分緩解。這些患者分別攜帶生殖系BRCA2基因突變（n=4），生殖系PALB2基因突變（n=2），和體細(xì)胞BRCA2基因突變（n=1）。

這些初步數(shù)據(jù)，與Lynparza的3期數(shù)據(jù)相結(jié)合，表明PARP抑制劑可能為晚期胰腺癌提供一種新的治療方式。大約5-8%的胰腺癌患者攜帶BRCA1，BRCA2或PALB2致病性突變。

雙特異性抗體和多特異性抗體正在成為癌癥治療的一種新模式。在AACR大會(huì)上，Inovio公司公布了該公司的創(chuàng)新DNA編碼的雙特異性T細(xì)胞接合器（dBiTE）的臨床前數(shù)據(jù)。雙特異性T細(xì)胞接合器（BiTE）的一端可以與腫瘤表面的特異性抗原結(jié)合，而另一端可以與T細(xì)胞表面的CD3受體結(jié)合，將T細(xì)胞募集到腫瘤周圍，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

而BiTE類型的蛋白面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)是這些蛋白的穩(wěn)定性不高，導(dǎo)致患者需要頻繁接受治療。Inovio公司的創(chuàng)新策略在于將編碼BiTE蛋白的DNA導(dǎo)入人體細(xì)胞中，讓人體細(xì)胞成為生產(chǎn)BiTE的“工廠”，從而持續(xù)提供BiTE蛋白。

在AACR公布的臨床前研究表明，Inovio開發(fā)的靶向HER2蛋白的dBiTE在小鼠的乳腺癌和卵巢癌模型中，一次治療后能夠在小鼠體內(nèi)維持4個(gè)月的高水平BiTE蛋白表達(dá)。而且靶向HER2的dBiTE能夠有效激發(fā)T細(xì)胞對(duì)表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞**，導(dǎo)致接近完全的腫瘤清除。

Inovio公司總裁和首席執(zhí)行官Joseph Kim博士表示，基于這些積極的臨床前結(jié)果，該公司準(zhǔn)備迅速將dBiTE在研療法推入臨床開發(fā)階段。

4月4日，AACR大會(huì)將進(jìn)入最后一天，還有哪些癌癥研究的最新結(jié)果將會(huì)與大家見面呢？讓我們拭目以待。

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