Nature子刊：MLCK1——預(yù)防胃腸疾病的新策略

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作者：紀(jì)大乙來源：生物探索

2019-04-03

食物過敏、乳糜瀉、炎癥性腸?。↖BD）、腹瀉以及其他胃腸道疾病有一些共同之處：與腸粘膜屏障功能損傷有關(guān)。

Divertin阻遏MLCK1轉(zhuǎn)運(yùn)，圖片來源：參考資料[2]

腸粘膜上皮屏障——腸內(nèi)細(xì)胞的重要內(nèi)層，在攝入營(yíng)養(yǎng)物的同時(shí)必須保證腸道發(fā)生炎癥時(shí)能夠阻止致病微生物的入侵。盡管目前引發(fā)胃腸疾病的具體分子機(jī)制尚不清楚，但先前的研究發(fā)現(xiàn)，一種稱為肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的酶起著至關(guān)重要的作用。然而，MLCK對(duì)于腸上皮細(xì)胞和其他類細(xì)胞中的關(guān)鍵功能也是必需的，比如維持腸平滑肌收縮和腸道蠕動(dòng)等。因此直接抑制MLCK行不通，搞不好它會(huì)產(chǎn)生大量的**作用和全身副作用。

但是辦法總比困難多，由芝加哥大學(xué)/哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jerrold R. Turner教授研究組和蘇州大學(xué)劍橋-蘇大基因組資源中心何偉奇教授研究組組成的合作小組宣布他們開發(fā)出一種替代方法，相關(guān)文章發(fā)表在Nature Medicine上。研究人員發(fā)現(xiàn)通過特異性針對(duì)MLCK1的維持和恢復(fù)屏障功能或可預(yù)防和治療胃腸疾病。

“這是一種全新的、無毒副作用的恢復(fù)腸道屏障功能和治療炎癥性腸病的方法。” 本研究的作者、哈佛醫(yī)學(xué)院的Jerrold Turner說。

其他亞型的MLCK遍布于腸道內(nèi)壁、各種上皮細(xì)胞和平滑肌，而MLCK1亞型在絨毛狀腸細(xì)胞和相應(yīng)的結(jié)腸表面細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)。為了奠定只針對(duì)MLCK1的基礎(chǔ)，Turner和他的團(tuán)隊(duì)解決了該區(qū)域區(qū)別于其他亞型的晶體結(jié)構(gòu)。然后，他們利用計(jì)算機(jī)模型篩選了大約140,000個(gè)分子，尋找一個(gè)可以像鎖上的鑰匙一樣進(jìn)入這個(gè)區(qū)域的分子。

最終，研究小組發(fā)現(xiàn)了一種適配分子，并將其命名為Divertin。Divertin（因其將MLCK1從調(diào)控屏障的細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)而得名）可防止炎癥誘導(dǎo)的屏障缺失而不損害上皮細(xì)胞和平滑肌中的關(guān)鍵MLCK酶功能。在炎癥性腸病和腹瀉的小鼠模型中，Divertin糾正了屏障功能障礙并降低了疾病嚴(yán)重程度。當(dāng)預(yù)防性給予時(shí)，Divertin可預(yù)防疾病的發(fā)生和進(jìn)展。這表明Divertin可能是一種新的非免疫抑制手段，可以維持IBD患者病程緩解和預(yù)防疾病爆發(fā)。

Turner和同事指出，靶向MLCK1防止屏障缺失、恢復(fù)正常功能同樣適用于其它因上皮屏障損傷導(dǎo)致的疾病，包括乳糜瀉、過敏性皮炎、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、多發(fā)性硬化和移植物抗宿主疾?。℅VHD）。在最近發(fā)表在Journal of Clinical Investigation上的一項(xiàng)研究中，這個(gè)研究小組提出了證據(jù)，證明MLCK推動(dòng)了GVHD的進(jìn)展。GVHD是一種并發(fā)癥，在移植后，當(dāng)供體免疫細(xì)胞開始攻擊受體的器官時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)這種并發(fā)癥。雖然Divertin沒有在GVHD中實(shí)驗(yàn)，但數(shù)據(jù)表明它可能是一種有效的治療方法。

“我們的研究表明，MLCK1是保持腸道疾病及其他疾病上皮屏障功能的可行靶點(diǎn)，” Turner說，“這種治療方法可能有助于打破引發(fā)眾多慢性疾病的炎癥循環(huán)。”

參考資料：

1） New therapeutic strategy to prevent gastrointestinal disease

2）Intracellular MLCK1 diversion reverses barrier loss to restore mucosal homeostasis

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