抗體核酸偶聯(lián)技術獲A輪支持

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來源：美中藥源

2019-04-04

今天抗體核酸偶聯(lián)（ARC）技術公司Dyne宣布獲得Atlas、MPM、Forbion等風投的5000萬美元A輪支持。

新聞事件

今天抗體核酸偶聯(lián)（ARC）技術公司Dyne宣布獲得Atlas、MPM、Forbion等風投的5000萬美元A輪支持。Dyne的核心技術叫做FORCE?，用ARC靶向遞送罕見肌肉組織疾病，包括骨骼肌、心肌、平滑肌疾病。其主要資產(chǎn)是一個一型強直性肌肉失養(yǎng)癥（DM1）的ARC。這個疾病因為一個叫做DMPK的基因變異造成，美國有4萬病人、目前無疾病逆轉(zhuǎn)藥物。

藥源解析

無論大分子小分子藥物開發(fā)現(xiàn)在的技術找到能調(diào)控目標靶點的化合物相對容易，但選擇性調(diào)控目標靶點而不影響正常組織或同源蛋白仍然是新藥發(fā)現(xiàn)的核心問題。靶向遞送是藥物獲得治療窗口的一個關鍵技術，因此成為藥物研發(fā)的一個重要方向?？贵w與抗原結(jié)合后可能被內(nèi)化，所以抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一個靶向遞送的策略。ADC已經(jīng)是個相對成熟技術，有多個上市藥物。受體介導吞飲(REM)是荷爾蒙、蛋白、病毒進入細胞的重要機理，這個經(jīng)過演化壓力優(yōu)化的過程也可以用來遞送藥物。如Endocyte的葉酸-藥物偶聯(lián)平臺2012年曾與默沙東達成總值十億美元的合作，共同開發(fā)當時的主打產(chǎn)品Vintafolide。去年諾華21億美元收購了Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。

但抗體核酸偶聯(lián)還在早期。雖然設計上看ARC與ADC思路一致，但這里面有幾個核心障礙。一是RNA是極性很高，所以內(nèi)化時通過細胞膜阻力更大。二是與ADC不同，ARC進入細胞釋放的RNA藥物要找到特定區(qū)域的RISC復合物才能降解目標RNA，但對這個過程的理解現(xiàn)在存在不少空白。三是找到在目標組織表達足夠高的抗原是個挑戰(zhàn)。雖然組織特異性抗原是有、ARC可以達到一定組織選擇性，但ARC不僅需要組織選擇性、還要與其它清除機制競爭。即使組織選擇性足夠高，但如果只有極少量藥物進入組織還是麻煩。四是內(nèi)化效率，如果不能內(nèi)化整個計劃破產(chǎn)。五是選擇性，ADC的經(jīng)驗表明抗原介導內(nèi)化并非唯一進入細胞機制、導致選擇性下降。最后，ARC畫起來容易做起來難。這是一類高度復雜的藥物，大規(guī)模生產(chǎn)純化是個不容忽視的技術障礙。

Dyne的公開信息不多，沒有說具體靶向哪個抗原和鏈接方式。早期的ARC依靠RNA與抗體的非共價結(jié)合，但這個技術比較粗糙、難以精準控制載藥量，聚合也是問題。后來羅氏開發(fā)了通過共價鏈接的Thiomab技術，大大改善了藥物性質(zhì)和載藥量控制，每個抗體可精確鏈接1個或者2個RNA。但與其它RNA遞送技術如脂質(zhì)體遞送比ARC的效率目前較低，經(jīng)常無法敲低目標A。除了內(nèi)化速度慢、進入細胞后內(nèi)體逃逸效率太低是個重要問題，令RNA藥物無法到達細胞質(zhì)與RISC結(jié)合。最近Avidity Biosciences 宣布他們的ARC在動物模型可以敲低90% 的肌肉生長抑制素mRNA，但這個結(jié)果尚未正式發(fā)表。

靶向遞送RNA藥物的最可靠技術還是與肝細胞受體ASGPR結(jié)合的GalNac多糖配體偶聯(lián)RNA。ASGPR不僅在肝細胞選擇性表達，而且表達非常高、每個細胞有50萬個拷貝，遠高于一般膜受體的1-10萬個拷貝。不僅如此，每個ASGPR受體還可以運載200次GalNac偶聯(lián)藥物、而且速率也高于其它受體。ASGPR是肝臟回收多糖代謝產(chǎn)物的機制，所以吞吐量是經(jīng)過優(yōu)化的。ARC要在肝以外組織找到一個類似ASGPR的抗原難度很大，不過這正是Dyne拿到5000萬美元要去做的事。過去幾年RNA藥物開發(fā)進展迅速，除了直接注射到脊髓液的SMA反譯核酸藥物SPINRAZA、去年靜脈滴注的hATTR 藥物Onpattro也批準上市。通過系統(tǒng)給藥治療肝以外疾病將是RNA藥物研發(fā)的下一個關鍵進展，這個目標需要依靠GalNac以外機理去實現(xiàn)。

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