“合成致死”抗腫瘤新療法實踐者——PARP抑制劑

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作者：嚶其鳴來源：藥渡

2019-04-10

細胞之所以能夠長久的維持生存并將遺傳信息給下一代，靠的是穩(wěn)固的DNA。如果DNA發(fā)生突變、斷裂，細胞很可能不能行使正常的功能乃至凋亡。

細胞之所以能夠長久的維持生存并將遺傳信息給下一代，靠的是穩(wěn)固的DNA。如果DNA發(fā)生突變、斷裂，細胞很可能不能行使正常的功能乃至凋亡。作為延續(xù)生命的DNA，自然有辦法免受傷害，即使不幸發(fā)生斷裂現象，也可快速祭出“利器”——DNA修復蛋白進行修復。所謂“利器”卻是一把雙刃劍，可能被“壞人”——腫瘤細胞利用，使腫瘤細胞免于凋亡。為了消滅腫瘤細胞，人們提出“合成致死”的概念，而PARP抑制劑正是“合成致死”抗腫瘤新療法的實踐者。

DNA鏈的修復

修復的方式有兩種：（1）精確無誤的同源重組修復（Homologous recombination，HR），（2）容易產生錯誤的非同源染色體粘合修復（nonhomologous end-joining，NHEJ），第一種修復方式的常見于DNA單鏈斷裂時，第二種修復常見于雙鏈DNA斷裂情況。HR主要作用于細胞周期的S期與G2期，而NHEJ則作用于G1期。而只有經過HR修復的DNA才能準確無誤地復原原來的DNA鏈。

BRCA1與BRCA2是早期被發(fā)現的兩種抑癌基因，在1990年由Hall等人發(fā)現。之后被多個實驗室證實這兩個基因與乳腺癌、卵巢癌的發(fā)生有關。而這兩種基因在HR修復過程中起著重要的作用，當DNA發(fā)生斷裂時，BRCA1與BRCA2表達的蛋白與DNA重組酶RAD51結合，完成DNA修復過程。對于一些腫瘤細胞中，BRCA1與BRCA2基因發(fā)生突變，導致細胞不能很好地完成DNA修復，并使破損DNA在細胞中大量積累。

而所謂的PARP酶其全名為聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 [poly(ADP-ribose) polymerase，簡稱PARP]。PARP包括 18 種亞型，它們具有很高的同源性，結構相似且能對許多核蛋白進行 PAR 修飾。PARP酶是DNA修復酶，負責DNA斷裂單鏈的修復，目前研究最廣泛的是PARP1、PARP2、PARP3及其抑制劑。

PARP修復DNA機制

PARP抑制劑是如何抗腫瘤的？

首先不得不提什么是“合成致死”。早在20世紀初，就有科學家觀測到，兩個基因同時突變，會使果蠅造成死亡，而這兩個基因不同時突變時，果蠅則不會死亡。但是直到1946年，“合成致死”這個概念才由Dobzhansky確定下來，概括地說，合成致死就是兩個非致死基因同時被抑制導致細胞死亡的現象。

腫瘤細胞更容易導致合成致死：（1）腫瘤細胞瘋狂生長，同時DNA復制狀態(tài)也比正常細胞活躍；（2）腫瘤細胞的DNA修復機制比較單一，或由于基因突變（如乳腺癌細胞的BRCA1、BRCA2）的緣故已經被損壞。假如對腫瘤細胞施加DNA修復抑制劑，就會殺死腫瘤細胞，而正常細胞可能不會死亡。畢竟正常細胞有多條修復通路，而腫瘤細胞因為修復通路被抑制而死亡（如下圖所示）。所以，在缺失BRCA基因的腫瘤細胞（如乳腺癌細胞）上施加PARP抑制劑，使腫瘤細胞大量堆積受損DNA，進而誘發(fā)腫瘤細胞凋亡。

給予DNA修復抑制劑，正常細胞可以存活，腫瘤細胞死亡

已上市的PARP抑制劑

奧拉帕尼

奧拉帕尼 (olaparib，商品名：Lynparza) 由AstraZeneca公司研發(fā)，于2014年12月由美國FDA批準上市，是第一款批準上市的口服PARP抑制劑。其膠囊劑用于既往接受過三線以上化療的BRCA突變晚期卵巢癌的治療。2017年8月，奧拉帕尼的片劑可以用于對鉑類藥物化療有應答的成人復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的二線維持治療。2018年12月，奧拉帕尼成為首個獲準用于 BRCA 突變卵巢癌一線維持治療的 PARP 抑制劑。奧拉帕尼對PARP酶（包括PARP-1、 PARP-2和PARP-3）具有很強的抑制作用，可以選擇性抑制腫瘤細胞系體外生長，增加對腫瘤細胞的**和抗腫瘤活性。其誘導細胞**可能涉及抑制PARP酶活性，促進形成PARP-DNA復合物，從而導致細胞穩(wěn)態(tài)和細胞死亡的中斷。2018年奧拉帕尼的銷售額已將近4億美元，并占據了該類抑制劑64%的市場，未來幾年有望成為重磅藥物。

奧拉帕尼的化學結構式

蘆卡帕利

蘆卡帕利（rucaparib，商品名：Rubraca）由Clovis公司研發(fā)，美國FDA于2016年12月19日批準Rubraca用于治療晚期卵巢癌，適用于經過2次或2次以上化療且出現BRCA基因突變的晚期卵巢癌患者。FDA 還授予 Rubraca 的上市申請突破性療法資格及優(yōu)先審評資格，也獲得了孤兒藥資格。該藥于2018年5月獲得歐盟EMA批準，是首個經EMA批準上市的PARP抑制劑。在批準Rubraca的同時，FDA還批準了由Foundation Medicine, Inc.公司研制的一種名為Foundation Focus CDx BRCA的檢測試劑，用于檢測卵巢癌患者的腫瘤組織是否已經發(fā)生BRCA基因突變。只有存在BRCA基因突變的卵巢癌患者才可接受Rubraca治療。

蘆卡帕利的化學結構式

尼拉帕利

尼拉帕利（Niraparib，商品名：Zejula）是由Merck Sharp & Dohme與Tesaro共同研發(fā)，于2017年3月被美國FDA批準上市，用于復發(fā)性上皮性卵巢，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療，該藥不同于前兩個被批準的藥物，它是美國FDA批準的首個無需BRCA突變或其他生物標志物檢測，即可用的PARP抑制劑，其沒有BRCA變異限制，適用人群更為廣泛。雖然該藥不要檢測BRCA突變，但對有沒有BRCA突變的治療效果是不一樣的，攜帶BRCA突變的患者，經過尼拉帕利治療后，中位數無進展生存期從5.5個月提高到了21.0個月，疾病進展或死亡風險降低了73%；而沒有突變的患者，中位數無進展生存期也能從3.9個月提高到9.3個月，疾病進展或死亡風險可以降低55%，可見，尼拉帕利仍對攜帶BRCA突變的患者效果更好。

尼拉帕利的化學結構式

他拉唑帕尼

他拉唑帕尼（talazoparib，商品名：Talzenna）最初由LEAD Therapeutics（2010年被BioMarin收購）研發(fā)，2015年8月，Medivation從BioMarin獲得該藥的所有研發(fā)及商業(yè)化權利。后該藥被輝瑞收購，且于2018年10月由美國FDA批準上市，用于治療BRCA突變、HER2陰性晚期或轉移乳腺癌的患者，成為第二個治療該類型患者的PARP抑制劑。他拉唑帕尼曾被吹噓為“最強抑制劑”，但體外實驗中比同類化合物的活性高的同時，**也相應地上升了，后在關鍵性的三期臨床研究EMBRACA中表現還可以，且憑此結果獲得FDA的批準。該研究結果顯示talazoparib組中位PFS為8.6個月，化療組中位PFS為5.6個月（HR 0.54, 95% CI: 0.41, 0.71; p<0.0001）；talazoparib組的客觀緩解率為62.6%，化療組的為27.2%。