靶向線粒體生物能量！新一類降糖藥imeglimin治療2型糖尿病成功

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2019-04-10

Poxel是一家總部位于法國(guó)里昂的生物制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)用于治療代謝疾病的創(chuàng)新療法。

Poxel是一家總部位于法國(guó)里昂的生物制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)用于治療代謝疾病的創(chuàng)新療法。近日，該公司與合作伙伴日本住友制藥（Sumitomo Dainippon Pharma）聯(lián)合宣布了新型口服降糖藥imeglimin臨床3期開(kāi)發(fā)項(xiàng)目TIMES的首個(gè)關(guān)鍵性研究TIMES 1的積極頂線數(shù)據(jù)。

據(jù)悉，TIMES項(xiàng)目正在評(píng)估imeglimin治療日本2型糖尿病患者的療效和安全性，該項(xiàng)目共包括3個(gè)關(guān)鍵性III期研究，涉及超過(guò)1100例患者，imeglimin用藥劑量為1000mg，每日口服2次。TIMES 1是一項(xiàng)24周、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、單藥研究，共入組了213例日本2型糖尿病患者，評(píng)估了imeglimin作為單藥療法相對(duì)于安慰劑的療效、安全性和耐受性。主要終點(diǎn)是治療第24周糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）相對(duì)基線的變化，次要終點(diǎn)包括空腹血糖（FPG）、其他標(biāo)準(zhǔn)血糖和非血糖參數(shù)。

結(jié)果顯示，在治療第24周，與安慰劑組相比，imeglimin單藥治療表現(xiàn)出顯著的降糖療效。主要終點(diǎn)：imeglimin組HbA1c相對(duì)基線顯著降低（安慰劑校正后的HbA1c相對(duì)基線平均變化為-0.87%），數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p＜0.0001），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。關(guān)鍵次要終點(diǎn)：imeglimin組FPG相對(duì)基線顯著降低（安慰劑校正后的FPG相對(duì)基線的平均變化為-19mg/dL），數(shù)據(jù)同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p＜0.0001）。該研究種其他次要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)分析正在進(jìn)行中。Imeglimin與安慰劑在總體安全性和耐受性方面相似，不良事件概況與日本IIb期研究以及在美國(guó)和歐盟的I期和II期項(xiàng)目中觀察到的一致。Poxel公司計(jì)劃在即將召開(kāi)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布TIMES 1研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)。

Imeglimin屬于名為Glimins的新一類口服化學(xué)制劑，是該類藥物中進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的首個(gè)候選產(chǎn)品，具有一種的獨(dú)特作用機(jī)制，以線粒體生物能量學(xué)（mitochondrial bioenergetics）為靶標(biāo)，是唯一一個(gè)可同時(shí)針對(duì)參與葡萄糖體內(nèi)平衡的所有三大關(guān)鍵器官（肝臟、肌肉、胰腺）發(fā)揮作用的口服降糖藥。該藥已被證明可通過(guò)增加胰島素分泌、提高胰島素敏感性、抑制糖異生作用（gluconeogenesis）發(fā)揮降低血糖功效。這種作用機(jī)制還具有預(yù)防內(nèi)皮功能障礙和舒張功能障礙的潛力，對(duì)糖尿病引起的微血管和大血管缺陷具有保護(hù)作用。此外，imeglimin對(duì)β細(xì)胞的存活和功能也具有潛在的保護(hù)作用。

這種獨(dú)特的作用機(jī)制為imeglimin提供了無(wú)限的潛能，在當(dāng)前降糖治療模式的幾乎所有階段治療2型糖尿病，包括作為單藥或作為其他降糖藥的附加療法。

日本國(guó)立國(guó)際醫(yī)療研究中心糖尿病研究中心主任Kohjiro Ueki教授表示，“我很高興能夠?yàn)槿毡镜?型糖尿病患者開(kāi)發(fā)一種創(chuàng)新的潛在治療方案。Imeglimin具有一種獨(dú)特的作用機(jī)制，靶向糖尿病中出現(xiàn)的非常重要的缺陷，即β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。獨(dú)特機(jī)制結(jié)合已取得的安全性數(shù)據(jù)，imeglimin有望幫助日本的2型糖尿病患者管理其疾病。”

Poxel公司首席執(zhí)行官Thomas Kuhn表示，“Imeglimin是Poxel臨床推進(jìn)最快的候選藥物。此次關(guān)鍵性TIMES 1研究的成功，對(duì)于Poxel公司及該藥的臨床開(kāi)發(fā)而言是一個(gè)重要的里程碑。該研究結(jié)果證實(shí)了imeglimin在日本IIb期臨床研究中觀察到的強(qiáng)勁療效和良好的安全性，并可為全球2型糖尿病患者群體帶來(lái)潛在受益。TIMES 1研究的數(shù)據(jù)是我們計(jì)劃在2020年提交日本上市申請(qǐng)的第一個(gè)關(guān)鍵步驟。日本是2型糖尿病的第二大單個(gè)市場(chǎng)，更廣泛地說(shuō)，亞洲被認(rèn)為是未來(lái)治療糖尿病大流行最重要的地理位置。”

住友制藥藥物開(kāi)發(fā)部高級(jí)執(zhí)行官Nobuhiko Tamura表示，“我們對(duì)糖尿病患者的承諾是繼續(xù)創(chuàng)新，提供新的治療方案，幫助他們管理自己的疾病。我們對(duì)TIMES 1的數(shù)據(jù)結(jié)果非常滿意，并將與Poxel在TIMES臨床項(xiàng)目中密切合作。糖尿病是公司在日本的一個(gè)重要治療領(lǐng)域，相信imeglimin將是我們現(xiàn)有糖尿病專營(yíng)權(quán)的一個(gè)非常重要的補(bǔ)充。”

Poxel與住友制藥于2017年10月建立了戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，在日本、中國(guó)、韓國(guó)和其他9個(gè)東南亞和東亞國(guó)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化imeglimin，用于2型糖尿病治療。目前，雙方正在聯(lián)合推進(jìn)TIMES項(xiàng)目，除了TIMES 1之外，該項(xiàng)目中還有2個(gè)關(guān)鍵性III期研究：TIMES 2是一項(xiàng)52周開(kāi)放標(biāo)簽、平行組研究，旨在評(píng)估imeglimin治療日本2型糖尿病患者的長(zhǎng)期安全性和療效，該研究中imeglimin將作為單藥療法以及與現(xiàn)有降糖藥（包括DPP4抑制劑、SGLT2抑制劑、雙胍類、磺脲類和GLP1受體激動(dòng)劑）聯(lián)合用藥；TIMES 3是一項(xiàng)16周、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，并具有一個(gè)36周開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展期，該研究旨在評(píng)估imeglimin聯(lián)合胰島素在接受胰島素療法但血糖控制不足的日本2型糖尿病患者中的療效和安全性。

2018年2月，Roivant Sciences與Poxel簽署6.5億美元協(xié)議，在上述國(guó)家和地區(qū)以外的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化imeglimin，包括美國(guó)和歐盟。

除了imeglimin之外，Poxel公司管線中還有多個(gè)創(chuàng)新資產(chǎn)，包括：1）PXL770，這是一種首創(chuàng)的、直接作用的腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）激動(dòng)劑，目前處于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIa期概念驗(yàn)證項(xiàng)目，該藥還具有治療其他代謝疾病的潛力；2）PXL065，這是一種氘化穩(wěn)定的R-吡格列酮，處于I期臨床，也開(kāi)發(fā)用于NASH；3）PXL007，這是一種FXR激動(dòng)劑，治療乙肝處于I期臨床開(kāi)發(fā)。此外，Poxel公司還有多個(gè)早期項(xiàng)目，包括用于代謝疾病、特殊疾病和罕見(jiàn)疾病的氘化藥物候選藥物。