2019年4月10日，上海美雅柯宣布和Synaffix簽署共計(jì)1.25億美元的授權(quán)協(xié)議，上海美雅珂獲得獲得Synaffix的GlycoConnec和HydraSpace ADC專利技術(shù)的非排他性權(quán)益，用于第3代ADC的研發(fā)。
ADC的作用機(jī)制（來源于參考1）
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugate，ADC）通過化學(xué)鍵將具有生物活性由連接子連接到單抗上，單抗作為載體將細(xì)胞毒素運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)癌細(xì)胞發(fā)揮作用。ADC具有細(xì)胞毒素的強(qiáng)大殺傷力和單抗的高度靶向性。
ADC產(chǎn)品的研發(fā)主要包括四個(gè)方面，靶點(diǎn)選擇、抗體特性、細(xì)胞毒素和連接物。1）靶點(diǎn)選擇：為降低脫靶**，靶點(diǎn)抗原應(yīng)在癌細(xì)胞中應(yīng)高表達(dá)，而在正常細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)。2）抗體特性：IgG對(duì)靶點(diǎn)的高選擇性及長半衰期使其成為理想的載體，臨床研究中應(yīng)用最多的是人源化或全人源IgG1。3）細(xì)胞毒素：小分子藥物的細(xì)胞**必須極高，作用機(jī)制明確，可被修飾，且在抗體溶液中穩(wěn)定、充分溶解，主要包括DNA損傷劑和微管蛋白抑制劑。4）連接物：連接物的角色決定其需要在進(jìn)入或接近癌細(xì)胞時(shí)可以釋放細(xì)胞毒素，基于單抗和細(xì)胞毒素的特性進(jìn)行選擇，分為可裂解連接物和不可裂解連接物。
2019年4月10日，上海美雅柯以1.25億美元購得Synaffix兩項(xiàng)ADC平臺(tái)技術(shù)GlycoConnec和HydraSpace，這兩項(xiàng)技術(shù)可大幅提升ADC產(chǎn)品的有效性和耐受性，創(chuàng)造同類（Best-in-class）第3代ADC。
GlycoConnec能夠利用天然糖基化位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)毒素定點(diǎn)偶聯(lián)；而HydraSpace是一種高極性化的連接體技術(shù)，可與所有類別的ADC毒素兼容，且能夠增加ADC的穩(wěn)定性以及半衰期。細(xì)胞毒素脫靶，即安全性問題一直是ADC藥物上市的阻礙，GlycoConnec和HydraSpace平臺(tái)可以幫助開發(fā)更穩(wěn)定、更安全、更有效的ADC產(chǎn)品。
上海美雅柯致力于ADC藥物的研發(fā)，目前已經(jīng)有3個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床I期，主要治療領(lǐng)域有結(jié)直腸癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和淋巴癌等。
上海美雅柯的研發(fā)管線（來源于其官網(wǎng)）
盡管ADC僅有3部分組成，目前也有近百項(xiàng)ADC的臨床研究，但經(jīng)過30年的發(fā)展也僅有4款A(yù)DC藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市，分別為Adcetris、Kadcyla、Besponsa和Mylotarg，其中Mylotarg還有批準(zhǔn)-撤出-再批準(zhǔn)的曲折經(jīng)歷。
表1 FDA批準(zhǔn)的4款A(yù)DC藥物
Mylotarg是第一代ADC藥物，也是FDA批準(zhǔn)的首款A(yù)DC藥物，其采用的腙連接物具有不確定性和不穩(wěn)定性，這也導(dǎo)致Mylotarg銷售并不好。Mylotarg最初于2000年獲批上市，但上市后的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，Mylotarg與化療相結(jié)合并未表現(xiàn)出比單獨(dú)化療更高的生存率和更高的致死**率，因此，2010年P(guān)fizer自愿將此該藥物從市場上撤出。
為克服不穩(wěn)定連接體的問題，第二代ADC應(yīng)運(yùn)而生，即Adcetris和Kadcyla，其采用的二肽連接物和硫醚連接物，具有很好的穩(wěn)定性，但又碰到細(xì)胞毒素脫靶問題。隨后學(xué)者又開始第三代ADC的研發(fā)，主要為獲得特異性位點(diǎn)偶聯(lián)和計(jì)量細(xì)胞毒素，使用的技術(shù)有Thiomab、ThioBridge、引入非天然氨基酸法等，這次合作中的GlycoConnec和HydraSpace均可用于第3代ADC產(chǎn)品的研發(fā)。
參考來源：
1.Antibody-drug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes；
2.Shanghai Miracogen taps Synaffix's antibody-drug conjugate tech in a deal worth up to $125M
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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