Vitamin D類衍生物藥物開發(fā)：還有很多寶藏值得挖掘

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作者：覓苓來源：CPhI制藥在線

2019-04-17

隨著現(xiàn)代藥物合成等藥物開發(fā)技術(shù)的提高，Vitamin D已經(jīng)擁有3000種以上活性合成衍生物，且有許多已經(jīng)成功上市。下面讓我們一起來看一下具體情況。

Vitamin D（維生素D）是一類固醇類衍生物，長期以來被用于佝僂病的預(yù)防和治療，因此也常被稱作抗佝僂病維生素。天然維生素D有5種化合物，其中藥用最多的為Vitamin D2和Vitamin D3。當(dāng)然，隨著現(xiàn)代藥物合成等藥物開發(fā)技術(shù)的提高，Vitamin D已經(jīng)擁有3000種以上活性合成衍生物，且有許多已經(jīng)成功上市。下面讓我們一起來看一下具體情況。

從開發(fā)的歷程來看，維生素D的發(fā)現(xiàn)得益于人們與佝僂癥的抗?fàn)?。早?9世紀(jì)初期，人類就開始使用魚肝油來治療佝僂病。但直到20世紀(jì)初，佝僂病才被意識(shí)到是一種營養(yǎng)缺乏癥，但最初被認(rèn)為是Vitamin A缺乏導(dǎo)致。1930年，德國格廷根（Gottingen）大學(xué)的A.Windaus教授首次確定了Vitamin D的分子結(jié)構(gòu)。之后，由紫外線照射麥角固醇而得到Vitamin D2的機(jī)制，以及Vitamin D3的結(jié)構(gòu)也相繼被發(fā)現(xiàn)和證明。由此，人類對(duì)Vitamin D的相關(guān)應(yīng)用越來越多。

Vitamin D重要上市衍生物

圖一 Vitamin D重要上市衍生物

圖一展示了多個(gè)Vitamin D的重要上市衍生物，為了方面讀者快速了解這些上市分子的主要信息，筆者通過下面表格為大家梳理了這些藥物分子的重要方面。

表二 14個(gè)重要Vitamin D衍生物相關(guān)信息

藥物名稱	適應(yīng)癥	主要品牌及生產(chǎn)公司
Calciferol（鈣化醇，Vitamin D3）	佝僂病等維生素D缺乏疾病的預(yù)防	Vigantol（拜耳） Delsterol（杜邦） Duphafral-D3（多家制藥公司） Lutavit D3（BASF） Vi-D3 Videkhol Vigosan（多家制藥公司）
Ergocalciferol（麥角鈣化醇，Vitamin D2）	佝僂病等維生素D缺乏疾病的預(yù)防	Drisdol（Validus Pharmaceuticals）
Calcidiol	慢性低鈣血癥腎性骨營養(yǎng)不良佝僂病	Calderol（Upjohn） Hidroferol（Faes Farma） Dedrogyl（Roussel） Hidroferol（Faes Farma）
Calcitriol	腎性骨營養(yǎng)不良骨質(zhì)疏松癥牛皮癬	Rocatrol（羅氏） Calcijex（Abbott） Rocatrol（羅氏） Silkis（Galderma）
Calcipotriol	牛皮癬	Davionex（利奧制藥） Dovonex（Warner Chilcott）
Doxercalciferol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)	Hectorol（Genzyme） Redispar（Reddy's Laboratories）
Alfacalcidol	腎性骨營養(yǎng)不良繼發(fā)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn) 骨質(zhì)疏松癥佝僂病	Alfarol（日本中外制藥株式會(huì)社） Alpha D3（Teva Pharmaceuticals）
Tacalcitol	牛皮癬	Bonalfa（Teijin） Curatoderm（Merck KGaA）
Paricalcitol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)	Zemplar（雅培實(shí)驗(yàn)室）
Oxacalcitriol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 牛皮癬	Oxarol（日本中外制藥株式會(huì)社）
Falecalcitriol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)	Hornel（Taisho Pharmaceuticals and Sumitomo Pharmaceuticals） Fulstan（Kissei Pharmaceuticals）
Eldecalcitol	骨質(zhì)疏松癥	Edirol（日本中外制藥株式會(huì)社）
Inecalcitol	前列腺癌白血病牛皮癬	Hybrigenics開發(fā)，尚未上市
Seocalcitol	前列腺癌肝癌	利奧制藥開發(fā)，尚未上市

從上表可以看出，Vitamin D類衍生物發(fā)展至今，上市藥物已不再局限于佝僂病領(lǐng)域，治療的疾病還包括腎性骨營養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松癥、牛皮癬、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。這些藥物的開發(fā)公司也包括拜爾、羅氏、強(qiáng)生等眾多醫(yī)藥巨頭。由此可見Vitamin D衍生物在藥物開發(fā)中的重要性。

值得一提的是，Vitamin D類衍生物近來還開始了在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用。包括Hybrigenics旗下的Inecalcitol和利奧制藥旗下的Seocalcitol均以進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

其中，Inecalcitol最初是由Katholieke Universiteit Leuven和Universiteit Gent的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)開發(fā)，后被Merck KGaA附屬公司Theramex開發(fā)用于牛皮癬的治療；2006年，Hybrigenics獲得了該藥物分子的全球權(quán)利。Inecalcitol做為一個(gè)Vitamin D合成類似物，目前臨床適應(yīng)癥包括：激素難治性前列腺癌；聯(lián)合泰索帝（taxotere）治療急性髓性白血?。恢?、重度銀屑病和慢性淋巴細(xì)胞白血病。該藥物還在2014年和2015年分別獲得了歐盟、FDA的孤兒藥認(rèn)證。另一個(gè)Vitamin D衍生物類抗癌分子Seocalcitol也已經(jīng)作為前列腺癌、肝癌治療藥物進(jìn)入了臨床I期研究。

當(dāng)然，對(duì)于Vitamin D衍生物類藥物的開發(fā)并不會(huì)就此結(jié)束，Vitamin D衍生物中定還會(huì)有諸多寶藏未被我們發(fā)掘，還能服務(wù)于更多的疾病領(lǐng)域，而這些寶藏的發(fā)現(xiàn)需要我們這些藥物開發(fā)人員不懈努力。

參考文獻(xiàn)：

1. Vitamin D and Its Synthetic Analogs，J. Med. Chem.，2019.

2. 各藥物企業(yè)網(wǎng)站

作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動(dòng)態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。

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