免疫療法與DDR抑制劑雙劍合璧！小細胞肺癌的絕殺之路

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來源：biodiscover

2019-04-17

德州大學安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑聯(lián)合DNA損傷修復（DDR）抑制劑DDR能夠快速啟動免疫反應，使之前耐藥的非小細胞肺癌（SCLC）細胞對免疫治療敏感。

在美國，SCLC（非小細胞肺癌）占所有診斷肺癌的15%，每年有30,000新發(fā)病例。在過去的30年中，晚期SCLC的標準療法一直是化療。然而，這些患者易復發(fā)，并且平均生存期只有12個月?，F(xiàn)在免疫療法與化療組合的方式成為新的標準治療手段，但只有很小一部分人能夠獲益。

來自德克薩斯州休斯頓德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員此前研究發(fā)現(xiàn)，使用多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑和檢查點激酶1（CHK1）抑制劑可以來阻斷在SCLC中具有高活性的DDR途徑。

于是，他們預測，如果將PARP抑制劑或其他導致DNA損傷的藥物與免疫療法相結合，對免疫療法的反應可能更大。

結果正如他們所料。“我們發(fā)現(xiàn)，如果我們在免疫治療中加入PARP或CHK1抑制劑，我們就會發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯縮小。事實上，在某些情況下，腫瘤完全消失。”該研究的通訊作者、胸部/頭頸部腫瘤內(nèi)科副教授Lauren Averett Byers如是說。該研究結果發(fā)表于《CANCER DISCOVERY》。

免疫療法與DDR抑制劑

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1020

此外，他們還發(fā)現(xiàn)免疫療法/ PARP抑制劑組合的治療小鼠1周左右，其腫瘤完全消失。免疫療法/ CHK1聯(lián)合療法治療的60％的小鼠腫瘤完全消失。

在這個模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)DDR抑制劑刺激干擾素基因（STING）通路，STING通路負責監(jiān)測病毒或細菌感染信號，由此控制由DDR抑制劑激活的免疫應答，并導致腫瘤中免疫細胞數(shù)量增加。具體而言，就是包括CXCL10和CCL5在內(nèi)的趨化因子水平增加，并促使細胞**T淋巴細胞活化。此外，DNA損傷導致STING途徑產(chǎn)生反應并激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)SCLC細胞對免疫療法的反應。

Byers說：“我認為這項研究的結果非常具有說服力，因為通過靶向治療與免疫治療相結合，抗癌療效顯著增強。而且我們的研究結果可以很快投入應用，讓更多的患者獲益，甚至可以有效治療BRCA 突變?nèi)橄侔┖吐殉舶┑绕渌愋偷陌┌Y。”

資料來源：

[1] Immunotherapy plus DDR inhibitors may prime SCLCs for better response

[2] Targeting DNA damage response promotes anti-tumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer

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