美國首批基因編輯抗癌試驗已開啟！兩名患者接受治療

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來源：生物探索

2019-04-18

魔剪”CRISPR自應用于人類細胞以來，就一直被寄予多種可能，例如藥物篩選、基因改造、疾病治療?？茖W家們相信，CRISPR可以變革疾病的防治。

近日，美國國家公共電臺（NPR）報道稱，來自賓夕法尼亞大學的研究團隊已經開啟了基于CRISPR治療癌癥的臨床試驗。目前，已有兩名癌癥患者接受了治療，其中一名患有多發(fā)性骨髓瘤，另一名患有肉瘤。這是美國首批接受基于CRISPR療法的患者。

團隊負責人、腫瘤學家Edward A. Stadtmauer在去年6月接受The Scientist采訪時曾表示，CRISPR將被用作新型免疫治療的工具。

CRISPR治療癌癥的過程

Edward A. Stadtmauer和團隊從符合條件的癌癥患者的血液中過濾、分離出T細胞，然后在體外利用基因編輯技術敲除T細胞表面的3個受體（內源性TCRα、TCRβ和PD-1），同時利用慢病毒載體插入一個名為NY-ESO-1的受體基因。NY-ESO-1蛋白是表達于一些癌癥細胞表面的蛋白。

經過改造的T細胞會在實驗室培養(yǎng)幾周，以便擴增?；颊咴诮邮芏虝旱幕熤螅瑫⑷脒@些改造的T細胞。這些T細胞會靶向并摧毀癌細胞。

據悉，Edward A. Stadtmauer團隊將在18名癌癥患者身上進行試驗，相關研究結果將通過醫(yī)學會議報告或同行評審的出版物分享。

中國是推進CRISPR臨床試驗的主力

到目前為止，只有相對少數(shù)的研究嘗試使用CRISPR來治療疾病。據ClinicalTrials網站，以CRISPR為關鍵詞的臨床試驗共有16項，其中由中國團隊（包括中山大學附屬第一醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、杭州市腫瘤醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院和南京鼓樓醫(yī)院綜合癌癥中心）開展的有9項，主要適應癥包括多種癌癥、艾滋病。

早在2016年10月，四川大學華西醫(yī)院的盧鈾教授團隊就啟動了CRISPR臨床試驗，通過CRISPR敲除T細胞的PD-1基因，用于治療非小細胞肺癌。同年11月，《Nature》期刊對這一項目進行了采訪報道。

2017年，中國解放軍總醫(yī)院的韓衛(wèi)東教授團隊先后開展了兩項研究，試圖利用CRISPR敲除CAR-T細胞上的PD-1和TCR受體，用于治療間皮素陽性多發(fā)實體瘤，以及利用CRISPR敲除T細胞的TCR和B2M基因，用于治療復發(fā)或難治性B細胞惡性腫瘤。

與此同時，杭州市腫瘤醫(yī)院院長吳式琇也開始了相關研究，適應癥為晚期食管癌。在這項研究中，CRISPR靶向的同樣是PD-1基因。在NPR 2018年的報道中，吳式琇表示，約有40%的患者響應了這一療法，其中有一名患者存活已超一年。研究中有9名患者去世，但是吳式琇表示這是因為癌癥引發(fā)的，與新療法無關。

除了癌癥，CRISPR還應用于眼疾、血液類疾病

除了癌癥，歐洲、美國和加拿大的研究人員正在開展至少6項研究，旨在利用CRISPR治療其它疾病，包括眼疾、罕見病等。

由CRISPR Therapeutics和福泰制藥公司合作的基因編輯療法CTX001目前也已在歐洲開始了早期臨床試驗，用于治療β-地中海貧血（β-thalassemia）。不同于靶向導致疾病的缺陷基因，CTX001通過剪切BCL11A基因（抑制胎兒血紅蛋白的產生）實現(xiàn)治療目的，需要從患者體內取出造血干細胞，在體外對其進行編輯，然后再注入患者體內，最終減少β-地中海貧血患者的額外輸血需求。

此外，CTX001另一項針對鐮狀細胞貧血?。⊿CD）的試驗也已在美國啟動（被納入快速通道），已有患者入組，預計2019年中期進行臨床治療。

由CRISPR“大神”張鋒創(chuàng)建的Editas Medicine公司也計劃在今年下半年啟動基因編輯治療（EDIT-101，1/2期臨床研究）項目，適應癥為Leber先天性黑蒙（一種遺傳性眼疾）。這項研究有別于其他，因為這是科學家第一次嘗試使用CRISPR在人體內部進行基因編輯。

CRISPR治療可能出現(xiàn)的問題？

新技術的應用并不會一帆風順。對于CRISPR的擔憂就是它的脫靶性，也就是編輯并不該編輯的基因位點，導致意料之外的突變。

芝加哥大學生物倫理學家Laurie Zoloth表示，CRISPR是否有效是未知的。這是一項研究，需要嚴謹?shù)幕A和臨床前研究，以及嚴格的倫理審查。

目前，臨床研究還處于早期，主要是為了測試療法的安全性。西雅圖Altius生物醫(yī)學科學研究所的基因編輯科學家Fyodor Urnov表示，2019年將是CRISPR的關鍵一年，會給出關鍵的臨床數(shù)據。

參考資料：

【1】Two Patients Treated with CRISPRed Cells in Immunotherapy Trial

【2】基因編輯治療疾病開啟！首例患者已接受治療

【3】First U.S. Patients Treated With CRISPR As Human Gene-Editing Trials Get Underway

【4】Doctors In China Lead Race To Treat Cancer By Editing Genes

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