據美國癌癥協(xié)會數據顯示，結直腸癌是男性和女性因癌癥死亡的第三大原因，盡管目前在這類癌癥的治療上取得了顯著進展，但結直腸癌患者的5年生存率也僅有12%。近日，一項刊登在國際雜志Cancer Research上的研究報告中，來自南卡羅來納醫(yī)科大學的科學家們通過研究發(fā)現了一種潛在的針對結直腸癌免疫治療的新靶點。
與PD-1相似，GARP是機體免疫細胞表面表達的一種特殊蛋白，研究者Li及同事希望能通過靶向作用GARP蛋白來作為一種新型療法治療對其它免疫療法并無反應的結直腸癌患者。Li說道，在癌癥治療方面，免疫系統(tǒng)中有許多我們能夠利用的地方，PD-1檢查點療法就是其中一種，研究者認為GARP也是其中一個可以利用的靶點。
研究人員非常感興趣研究Tregs細胞在耐受性和癌癥等多種疾病中是如何被調節(jié)的，他們對臨床前模型進行研究發(fā)現，干擾GARP就能夠降低癌癥的耐受性，抑制結腸癌的發(fā)展，并抑制Treg細胞遷移到腸道組織中。Li說道，我們發(fā)現調節(jié)性T細胞表面的GARP對于免疫耐受性非常重要，其似乎還與腸道癌癥的免疫逃逸機制有關。
當研究者對結腸炎小鼠模型進行研究后發(fā)現，Treg細胞表面GARP的遺傳性剔除或會抑制免疫系統(tǒng)在腸道內保持的耐受性，若沒有GARP，Treg細胞便不會再有效抑制機體的免疫系統(tǒng)了，此外，相比GARP完整的小鼠模型相比，剔除結腸癌小鼠模型中Treg細胞上的GARP后，小鼠機體中的腫瘤就會減少一半。在臨床前癌癥模型中，Treg細胞上沒有GARP的小鼠預后表現良好，而且會有更多T細胞浸潤到腫瘤組織中。更有意思的是，這似乎只是腸道內的情況。當研究者誘導小鼠機體其它部位出現癌癥（比如皮膚）時，Treg細胞上攜帶GARP與否似乎并沒有差異表現。
參與Treg細胞調節(jié)機制的另一個分子就是TGF-β，其能被細胞所釋放并調節(jié)免疫系統(tǒng)的不同部分，GARP主要參與了TGF-β的激活，研究者表示，GARP和TGF-β能夠通力合作來調節(jié)Treg細胞向腸道中遷移。如果研究者闡明了結腸癌細胞增加Treg細胞遷移到腸道中的分子機制，那么就有望阻斷這種歸巢信號（homing signal），從而促進機體免疫系統(tǒng)尋找并清除癌癥。
研究者發(fā)現，另外一種名為CD103的細胞表面蛋白或許就是一種歸巢信號，當GARP在Treg細胞表面上表達時，其就會抓取其它細胞所分泌的TGF-β，這就會促進CD103的表達被上調，而對于Treg細胞而言這就好像是腸道中的“郵政編碼”。這項研究中，研究人員首次揭示了GARP在調節(jié)結腸Treg細胞活性上所扮演的關鍵角色，下一步研究者將會對人類結腸癌Treg細胞中GARP存在的特性進行分析并靶向作用GARP。
最后研究者Li說道，研究結果表明，結腸癌患者機體中TGF-β的水平較高，其會上調Treg細胞，這或許就是為何很多患者對PD-1療法沒有反應的原因之一，然而這些患者也很有可能是抗GARP療法治療效果很好的一部分人群。
原始出處：Mohammad Salem, Caroline Wallace, Maria Velegraki, et al. GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon. Cancer Research, 2019; 79 (6): 1178 DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-2623
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