自2015年屠呦呦研究員獲得諾貝爾獎以來，抗瘧藥青蒿素再次 “躥紅”進入大眾視野。四十多年來，這款藥物已經(jīng)拯救了全球數(shù)百萬人的生命。
當(dāng)年面臨解決耐藥挑戰(zhàn)，研究人員通過數(shù)十載的艱苦努力帶來了青蒿素的發(fā)現(xiàn)。然而，抗瘧藥的耐藥性是一個反復(fù)出現(xiàn)的問題。目前，世界上仍有約一半人口面臨瘧疾風(fēng)險，超過90個國家和地區(qū)有持續(xù)性的瘧疾傳播。
在這一背景下，屠呦呦研究團隊在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》發(fā)表文章，闡述對青蒿素耐藥現(xiàn)狀及解決方案的觀點。
以青蒿素及其衍生物為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法是世界衛(wèi)生組織推薦的一線抗瘧治療。青蒿素能夠快速改善寄生蟲血癥，聯(lián)合使用的其他藥物同時有助于清除體內(nèi)殘留的瘧原蟲。
近年來，湄公河流域的5個國家（柬埔寨、緬甸、泰國、老撾和中國）先后發(fā)現(xiàn)了青蒿琥酯用藥后瘧原蟲清除速度減慢的跡象。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些難以消滅的瘧原蟲的K13基因出現(xiàn)了突變。雖然K13基因突變并不完全和治療失敗風(fēng)險有關(guān)，但帶有這一突變的瘧原蟲還是被定義為“青蒿素耐藥”型。在青蒿素聯(lián)合療法（ACTs）的標(biāo)準(zhǔn)3天療程后，感染這類瘧原蟲的患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。
但中國的臨床研究很快帶來了新線索。研究顯示，加強青蒿素劑量或許就能解決這個問題。即便治療早期瘧原蟲清除緩慢，持續(xù)用藥7天后仍然能夠有效治愈感染。
那么，青蒿素清除瘧原蟲的作用延遲還應(yīng)被定義為“耐藥”嗎？無論如何，3天療程在湄公河流域都已經(jīng)不再奏效，如何應(yīng)對這一威脅才是當(dāng)務(wù)之急。
屠呦呦團隊的建議是：在可預(yù)見的未來，繼續(xù)合理、戰(zhàn)略性地使用青蒿素聯(lián)合療法仍然是、甚至可能是唯一的解決方案。這主要是基于兩方面的考慮。
一個重要的支持證據(jù)是，目前青蒿素“耐藥”表現(xiàn)為瘧原蟲清除延遲，尚沒有完全耐藥的證據(jù)。延長療程或調(diào)整聯(lián)合用藥方案后，青蒿素仍然有效。比如，在哌喹加用雙氫青蒿素效果不理想的一些地區(qū)，甲氟喹聯(lián)用青蒿琥酯可能非常有效。反觀其他出現(xiàn)耐藥問題的藥物，即使足療程用藥后，治愈率也在下滑。這提示，瘧原蟲對青蒿素聯(lián)合療法的敏感度下降，更在于其他成分藥物，或其與青蒿素的相互作用，而非青蒿素本身。
青蒿素的作用機制也佐證了這一點。最近的研究顯示，青蒿素需要鐵或血紅素才能被激活，而兩者在瘧原蟲的滋養(yǎng)體成熟期才會達到濃度，一旦被激活，青蒿素能夠作用于多種瘧原蟲蛋白和血紅素。這種獨特的激活和廣泛的靶向機制表明，單個蛋白質(zhì)靶標(biāo)的突變不太可能引起耐藥。
同時，青蒿素在血液中的半衰期較短，而鐵或血紅素濃度在瘧原蟲的生命周期中波動劇烈。這就解釋了瘧原蟲清除延遲的現(xiàn)象，也為解決所謂“青蒿素耐藥”帶來了新思路。青蒿素具有較好的安全耐受性，在滋養(yǎng)體階段加強藥物劑量不失為另一種策略。
第二點因素是，我們有可以替代青蒿素的藥物嗎？雖然新藥研發(fā)各界在抗瘧前沿有不少進展，但新藥開發(fā)仍然是一個漫長而艱苦的過程。螺吲哚酮類藥物是新發(fā)現(xiàn)的強效抗瘧藥，不過，瘧原蟲中也已經(jīng)出現(xiàn)了相關(guān)的耐藥突變。因此，將新藥與現(xiàn)有抗瘧藥聯(lián)合應(yīng)用有助于降低耐藥風(fēng)險，但常用于聯(lián)合療法的非青蒿素類藥物往往會降低療效。
開發(fā)出有效性、安全性和耐藥風(fēng)險方面都更具優(yōu)勢的下一代藥物，在短期內(nèi)仍然是一大挑戰(zhàn)。與此同時，目前青蒿素聯(lián)合療法價格低廉。因此，屠呦呦團隊指出，在臨床應(yīng)用四十年后，青蒿素仍然是抗瘧聯(lián)合療法的首選，在偏遠的贊比亞村莊，即便是青蒿琥酯栓劑單藥治療也讓瘧疾死亡率降低了96%。對目前的治療組合方案進行優(yōu)化，限度地發(fā)揮現(xiàn)有抗瘧武器的潛力，這是目前迫切需要付諸行動的方向。
參考資料
[1] Jigang Wang, et al., (2019). A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”. N Engl J Med, 10.1056/NEJMp1901233
[2] 瘧疾. Retrieved April 25, 2019, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria
[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015. Retrieved April 25, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2015/summary/
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