Nature子刊：噬菌體療法可以緩解人類分枝桿菌感染

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來源：生物探索

2019-05-13

2017年9月5歲，英國女孩Isabelle Carnell在倫敦大奧蒙德街醫(yī)院進行雙肺移植手術(shù)。然而，不幸的是，她患有一種名叫囊性纖維化的遺傳性疾病，這使得她不斷地和膿腫分枝桿菌的耐藥性感染作斗爭。

手術(shù)后情況并沒有任何改變，Carnell的感染迅速蔓延，潰瘍和腫脹的結(jié)節(jié)在她虛弱的身體中一次又一次爆發(fā)，傳統(tǒng)抗生素治療方法也被宣告失敗。Isabelle的母親只好向主治醫(yī)生Helen Spencer尋求更好的治療方案。經(jīng)過一番討論，她們賭一把：采用基因工程噬菌體治療方法，用以摧毀細菌的病毒。

Spencer醫(yī)生向匹茲堡大學(xué)噬菌體研究員Graham Hatfull教授及其研究團隊尋求合作，并創(chuàng)造了第一個基因工程改造的噬菌體雞尾酒分枝桿菌，包括肺結(jié)核屬（TB）。經(jīng)過6個月的定制噬菌體輸注之后， Isabelle和正常的小孩一樣上學(xué)和同學(xué)一起逛街時，Spencer慶幸，這次賭博，他們沒有輸。這也成為了第一個證明人類患者安全有效地使用工程化噬菌體的實驗結(jié)果。

100年的回歸

噬菌體雞尾酒療法，誕生在1919年法國農(nóng)場的禽流感以預(yù)防試驗中。噬菌體以消除感染的作用一直被使用于處理傷口感染、腸胃炎、敗血癥等疾病中。直到廣譜抗生素的出現(xiàn)，它才被大家所遺忘。

直到21世紀初，現(xiàn)代測序技術(shù)的興起和抗生素耐藥性的發(fā)展開始重新喚起人們對噬菌體生物學(xué)的興趣，噬菌體治療方法也重新回歸了科學(xué)家的視野。

2017年4月，加利福尼亞州的一個研究小組成功地使用噬菌體治療患有多重耐藥細菌的患者。面對這一消息，常年奮斗在噬菌體研究一線的Graham Hatfull教授感到十分興奮。他意識到，隨著抗生素耐藥性的程度不斷加深，人們將對噬菌體的治療方法越來越感興趣。

噬菌體的狩獵

2017年10月，倫敦大奧蒙德街醫(yī)院所提供的包括Isabelle Carnell在內(nèi)的兩名患者成為了噬菌體治療方式的試驗對象。她們均為患有囊性纖維化遺傳病的青少年，都曾經(jīng)接受過雙肺移植以幫助恢復(fù)肺功能，并且在手術(shù)后都長期感染了分枝桿菌菌株，而這一細菌是導(dǎo)致結(jié)核病的細菌的親屬。

接著，Hatfull教授和他的團隊收集了超過15,000個噬菌體的候選者，并花費3個月的時間積極搜集可能針對分枝桿菌菌株的噬菌體。最終他們挑選出名為Muddy，BP和ZoeJ的三種噬菌體作為試驗對象。

研究人員在將噬菌體合并成雞尾酒的過程中，發(fā)現(xiàn)了新的問題： ZoeJ和BP是溫和噬菌體，具有抑制基因，這限制了它們的致命性。因此，Hatfull教授和他的同事通過基因編輯技術(shù)敲除了ZoeJ和BP噬菌體的抑制基因，將它們變成可靠的細菌殺手。

直到2018年6月，Isabelle開始接種噬菌體雞尾酒，72小時內(nèi)，她的潰瘍開始變干。每12小時靜脈注射連續(xù)治療6周后，她的感染幾乎消失了，但仍然存在一到兩個皮膚結(jié)節(jié)。所以她仍然每天接受兩次注射，并將治療直接應(yīng)用于她剩余的病變。但她過著更加正常的青少年生活，上學(xué)，和朋友購物，上駕駛課。Spencer說，“我們樂觀地認為，假以時日，病毒會完全清除感染。”

個性化結(jié)果存疑

盡管Isabelle的定制化治療成果讓人感到興奮。但，Spencer醫(yī)生和Hatfull教授仍然注意到，這一個性化定制的噬菌體雞尾酒療法，對其他膿腫分枝桿菌菌株無效。

目前，相關(guān)人員正在進行至少三項關(guān)于噬菌體治療的試驗，以嚴格評估其潛在產(chǎn)品對幾種不同細菌感染的價值。噬菌體治療現(xiàn)在比以往任何時候都取得了更大的進步：篩查更快、更便宜。當然距離其大規(guī)模應(yīng)用，科學(xué)家還有很長的路要走。

參考資料：

[1] Phage therapy treats patient with drug-resistant bacterial infection

[2] Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus

[3] Viruses genetically engineered to kill bacteria rescue girl with antibiotic-resistant infection

[4] Phage therapy’s latest makeover

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