可注射緩釋微球是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中形成的1μm-300μm的固體顆粒分散體系，微球注射劑的本質(zhì)特征是作為藥物的載體進(jìn)入生物體內(nèi)，使藥物釋放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。它是一種誕生于上世紀(jì)末的藥物新劑型，它可大大降低給藥頻率，穩(wěn)定血藥濃度，達(dá)到提高治療效果，降低藥物毒副作用，并增加藥物的穩(wěn)定性和患者依從性，目前已廣泛應(yīng)用于多肽、蛋白類(lèi)藥物制劑。該劑型一經(jīng)面世即引起醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注，成為緩控釋制劑研發(fā)的一個(gè)重要方向。
目前微球的制備方法主要有：溶劑法（或液中干燥法）和相分離法兩種。
筆者通過(guò)采用相分離法進(jìn)行注射用艾塞那肽緩釋微球的制備研究，經(jīng)過(guò)處方工藝篩選、與上市藥品Bydureon®的質(zhì)量對(duì)比研究，工藝放大及中試研究，確定了艾塞那肽微球的制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)微球制備實(shí)現(xiàn)艾塞那肽的長(zhǎng)久釋放。
筆者就可注射微球的制備研究及工業(yè)化生產(chǎn)談?wù)勛约旱囊稽c(diǎn)體會(huì)。
一、相分離法包封率高，初始突釋較小
分別采用復(fù)乳法和相分離法制備艾塞那肽微球，發(fā)現(xiàn)復(fù)乳法制備的微球包封率在1.5%左右，而相分離法包封率在4%以上。并且復(fù)乳法制備的艾塞那肽微球初始藥物突釋現(xiàn)象嚴(yán)重，而相分離要好很多。
二、相分離法工業(yè)化生產(chǎn)問(wèn)題
相分離法制備微球的主要步驟有油相、水相的配制過(guò)濾、均質(zhì)乳化（小試采用超聲乳化）、凝聚、固化、漂洗、振動(dòng)過(guò)濾干燥（篩選微球）、分裝等工序，工序比較復(fù)雜。 相分離法工業(yè)化的關(guān)鍵在于乳化、凝聚、固化、漂洗和干燥這幾個(gè)步驟，乳化要控制均質(zhì)機(jī)的壓力和次數(shù)，保證微乳的粒徑控制在較窄的范圍；凝聚步驟則要控制攪拌槳的轉(zhuǎn)速和時(shí)間，控制不好微球可能會(huì)黏成一團(tuán)；固化和干燥對(duì)溫度要求較嚴(yán)格，控制不好微球也會(huì)黏成一團(tuán)；干燥時(shí)間不夠，微球當(dāng)時(shí)沒(méi)有黏成一團(tuán)，但放置一段時(shí)間還是會(huì)黏成一團(tuán)。
微球干燥步驟中不能直接采用一般的干燥設(shè)備，需要根據(jù)所載藥物的理化性質(zhì)選擇微球的干燥方式。在制備艾塞那肽微球時(shí)，根據(jù)艾塞那肽的理化性質(zhì)，采用了逐漸升溫振動(dòng)干燥的設(shè)備（定制設(shè)備），獲得了形態(tài)較好、粒度均勻、分散性好、水分含量、殘留溶劑符合要求的微球。
以上微球制備的這些步驟雖然復(fù)雜，但每個(gè)步驟的控制參數(shù)都是通過(guò)優(yōu)化后的固定參數(shù)，因而從實(shí)驗(yàn)室小試到放大研究比較容易，可以逐步放大到所需要的規(guī)模。
三、關(guān)于微球中藥物的初始突釋現(xiàn)象
可注射微球的挑戰(zhàn)是初始突釋和隨后微量的釋放，將導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度超過(guò)了藥物的治療量和藥物較低的生物利用度。因此微球的突釋現(xiàn)象應(yīng)特別重視，在我們以前的微球研究中，采用兩種規(guī)格的PLGA材料制備微球，兩種微球的體外釋放曲線(xiàn)都比較好，沒(méi)有突釋現(xiàn)象，但在動(dòng)物體內(nèi)釋放行為比較，其中一種微球出現(xiàn)了突釋現(xiàn)象，這說(shuō)明不能只看微球的體外釋放行為，因此在前期的研究中體外釋放和動(dòng)物體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)要同時(shí)進(jìn)行，這也是初入微球制備行業(yè)容易出現(xiàn)的失誤。有些企業(yè)微球的實(shí)驗(yàn)基本做完了，體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)卻顯示釋放行為有缺陷，因而前功盡棄，白白浪費(fèi)了大量的人力，物力和費(fèi)用。
四、微球的無(wú)菌保證
由于微球制劑不能終端滅菌，因此需要全程無(wú)菌操作，環(huán)境控制非常重要，國(guó)內(nèi)目前采用相分離制備微球的廠(chǎng)家非常少，沒(méi)有可以借鑒的生產(chǎn)線(xiàn)，隔離套的廣泛應(yīng)用為微球的制備提供了很大的便利，但還需要微球研制單位和生產(chǎn)線(xiàn)設(shè)計(jì)單位及設(shè)備研制單位共同研究來(lái)建立微球的無(wú)菌制備生產(chǎn)線(xiàn)，費(fèi)用無(wú)疑很高，但隨著我們國(guó)家科技實(shí)力的快速提升，微球制備生產(chǎn)線(xiàn)的普及也指日可待。
五、廢棄溶劑的處理問(wèn)題
如果一旦上微球生產(chǎn)線(xiàn)，在微球制備過(guò)程中使用到大量的正庚烷、二甲基硅油、二氯甲烷和無(wú)水乙醇，這些有機(jī)溶劑的處理將是生產(chǎn)企業(yè)需要面對(duì)和解決的問(wèn)題。
重磅藥物奧曲肽微球2016年全球銷(xiāo)售額達(dá)到16億美金，僅在中國(guó)就接近30億，一萬(wàn)元人民幣一支。 2016 年曲普瑞林微球全球市場(chǎng)約 6億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)約 3億人民幣。利培酮微球 2016 年全球市場(chǎng) 9 億美元，注射用微球制劑的研發(fā)前景非常好，同時(shí)微球的研制開(kāi)發(fā)也是一項(xiàng)充滿(mǎn)挑戰(zhàn)的系統(tǒng)工程，需要付出更多的智慧和辛勤的努力，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，希望國(guó)內(nèi)的微球制劑開(kāi)發(fā)越來(lái)越好。
圖1 顯微鏡下艾塞那肽微球照片
圖2 經(jīng)過(guò)干燥和篩選的微球（粒徑30-90μm）
圖3 注射用艾塞那肽微球及專(zhuān)用溶劑
作者簡(jiǎn)介：燕子，碩士，高級(jí)工程師，1989年畢業(yè)于西安交通大學(xué)藥學(xué)院，主要從事緩釋制劑、長(zhǎng)效微球制劑、口服固體制劑、 外用透皮制劑等藥學(xué)研究開(kāi)發(fā)工作，2012年-2016年作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)完成十二五重大專(zhuān)項(xiàng)"載艾塞那肽的PLGA微球的 研制及蛋白多肽類(lèi)緩控釋平臺(tái)建設(shè)"。
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