靜脈血栓栓塞癥(VTE),深靜脈血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE),是癌癥、心臟病等疾病的主要并發(fā)癥,在各種癌癥患者中的發(fā)病率為4%~20%,可直接導致患者死亡。因此,很多疾病患者需要使用恰當的抗凝血劑開防治靜脈血栓栓塞癥(VTE)。近日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了輝瑞公司旗下的抗凝血劑Dalteparin (Fragmin)用于兒童靜脈血栓栓塞癥(VTE)的防治。值得一提的是,這是FDA批準的首個用于兒童的抗凝血劑。對于即將到來的六一兒童節(jié),這無疑是一劑興奮劑。
圖一 FDA批準首個兒童抗凝血劑Dalteparin (Fragmin)
FDA官員指出:很多患有癌癥或先天性心臟病的兒童都存在靜脈血栓栓塞癥(VTE)風險,而相應的應對治療卻遠未滿足需求,正是出于此,FDA批準了輝瑞公司旗下的抗凝血劑Dalteparin (Fragmin)。
Dalteparin (Fragmin)是一種低分子量的肝素,1985年最初在德國獲批,此后,又相繼在意大利、日本、美國、加拿大以及我國等多國獲批上市,但針對人群均為成人。
此次Dalteparin (Fragmin) 獲批用于兒童患者,是基于最近臨床研究的積極數據。在臨床研究中,研究人員選取了38例有深靜脈血栓形成(DVT)和(或)肺栓塞(PE)的兒童患者,根據其年齡和體重決定開始劑量,進行Dalteparin (Fragmin)治療3個月。結果顯示,21名患者獲得了改善,未有患者出現靜脈血栓栓塞癥(VTE)進展,僅有1名患者出現復發(fā)。這一數據顯示了Dalteparin (Fragmin)用于兒童患者抗凝血治療的顯著療效。
當然,FDA方面也指出,Dalteparin (Fragmin)仍存在出血、血小板減少、血腫、注射部位疼痛以及肝酶的短暫升高等多種副作用。因此,在使用該藥物進行抗凝血防治時,應當對患者進行密切監(jiān)測關注,防治意外發(fā)生。
在我國,Dalteparin (Fragmin)也擁有廣泛的市場,我國很多藥企也一直在對該藥物進行相應開發(fā),包括制備工藝。筆者檢索了該藥物在我國的專利布局,我國自主發(fā)布的專利有兩項,分別是CN102558393和CN104188902。
其中,CN102558393是關于Dalteparin (達肝素鈉)的制備工藝。在該工藝中,研究人員通過制備肝素鈉溶液、制備肝素降解液、制備還原液體、制備粗品、精制、凍干等步驟順利制得了Dalteparin (達肝素鈉)。
圖二 Dalteparin (達肝素鈉)的制備工藝比較
如圖二所示,該專利工藝具有原料來源豐富、產量高、質量穩(wěn)定可靠、純度高、成本低、工藝簡單、操作方便、無三廢排放等多種優(yōu)點,且制備得Dalteparin (達肝素鈉)具有抗凝活性增強、有效成分含量增多、分子量分布更均一、穩(wěn)定性高、純度高、無菌水平高等優(yōu)點。并且,研究人員使用該工藝實現了單批次27Kg的生產。
而CN104188902是關于Dalteparin (達肝素鈉)注射液的生產工藝。工藝過程包括:1)將Dalteparin (達肝素鈉)原料藥溶解于注射用水中,攪拌使藥液溶清;2)在溶清后的藥液中加入。0.08~0.15%w/w的活性炭,攪拌不低于25 min,過濾,調節(jié)PH在5.0~7.5之間;3)過濾除菌、罐裝,得到Dalteparin (達肝素鈉)注射液。
圖三 Dalteparin (達肝素鈉)注射液檢測
研究人員指出,該生產工藝可有效去除Dalteparin (達肝素鈉)注射液中的脂類雜質,而產品的活性未有明顯損失。使用該專利方法生產的Dalteparin (達肝素鈉)穩(wěn)定性高,高-低活性濃度的注射液在3個月的加速實驗中,其活性、顏色均仍符合標準,由于現有報道工藝。
總而言之,Dalteparin (達肝素鈉)具有廣泛的市場,且還在增大。此次獲批用于兒童抗凝血,是其適應人群的進一步擴大,作為首個兒童靜脈血栓栓塞癥(VTE)藥物,之前已經很優(yōu)秀了,未來更可期!
參考資料:
1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-anticoagulant-blood-thinner-pediatric-patients-treat-potentially-life-threatening;
2.一種達肝素鈉制備工藝,CN102558393;
3.一種高穩(wěn)定性達肝素鈉注射液的生產工藝,CN104188902。
作者簡介:覓苓,藥學碩士,生物制藥專業(yè),長期從事新藥研發(fā),長期關注剖析國內外藥物市場動態(tài),擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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