把年輕小鼠的血液輸給年老小鼠，會讓后者的大腦恢復活力；相反，注射年老小鼠的血液，會讓年輕小鼠的認知能力下降。斯坦福大學的神經學教授Tony Wyss-Coray與其同事在幾年前發(fā)現(xiàn)了這些驚人的現(xiàn)象。
結果一經發(fā)表便引起了廣泛關注和諸多猜測。血液中有什么神秘因子會影響衰老嗎？人們期待可以從答案中找到永葆青春的萬能 鑰匙。
經過數年探究，盡管還沒有找出所有可能的因素，Wyss-Coray教授帶領其研究團隊鎖定了一種蛋白質。這種蛋白質位于衰老血液“老化”大腦時的必經之道——血腦屏障。阻斷這種蛋白的作用，不僅可以對抗衰老血液的影響，而且不用輸年輕血就可以讓年老小鼠的大腦“重返青春”！這一結果近期發(fā)表于《自然·醫(yī)學》。
這種蛋白質叫血管細胞黏附分子1 （VCAM1），是一種促進血管和免疫細胞相互作用的蛋白，在大腦血管內皮細胞中表達。作為免疫球蛋白受體家族的一員，VCAM1會與白細胞表面的特定分子結合。
科學家們通過分析基因轉錄水平發(fā)現(xiàn)，無論是人還是小鼠，年齡越大，大腦血管內皮細胞中的VCAM1表達越高。
將年老小鼠或老年人的血漿注射給年輕小鼠后，年輕小鼠大腦血管內皮細胞中的VCAM1表達會隨之上升。與此同時，年輕小鼠的大腦還出現(xiàn)了兩個與衰老有關的生理特征：海馬區(qū)的新生神經細胞變少，腦中的先天免疫細胞小膠質細胞被激活。
這些結果提示VCAM1與衰老很有關系，但是還不能說明VCAM1究竟是作為調節(jié)因子參與了衰老血液老化大腦的過程，還只是說它們的增多與血管炎癥有相關性。
▲年輕小鼠接受了老年人的血漿后，大腦出現(xiàn)“老化”：海馬區(qū)的新生神經元減少了（圖片來源：參考資料[1]）
于是，研究者們接下來試著消除VCAM1，看看是否可以抵消衰老血液的老化作用。有意思的是，在給年輕鼠全身施加抗體阻斷VCAM1，或者在大腦血管內皮細胞中敲除Vcam1基因后，研究人員都發(fā)現(xiàn)，衰老個體的血漿沒能再起到老化大腦的有害影響。
考慮到自然衰老的情況下VCAM1就會高表達，研究者接著嘗試了直接給衰老小鼠阻斷VCAM1。經過為期3周的抗體注射，年老小鼠的海馬區(qū)出現(xiàn)了新生神經元的增多，并且小膠質細胞的炎癥反應也下降了。
除了大腦內部的衰老特征得到逆轉，行為學研究的結果更令人驚訝，進一步證實了阻斷VCAM1有著讓年老小鼠大腦“重返青春”的顯著效果。
研究者設計了走迷宮的實驗來檢驗小鼠的記憶能力，動物們需要找到隱藏在桌面的一個安全逃離孔。17個月的年老小鼠們要花費比5個月大的年輕小鼠們更多的時間才能找到正確的位置。但是，當這些年老小鼠們在一個月內每3天注射一次抗VCAM1抗體后，找到迷宮逃脫口的速度變得和年輕鼠一樣快！另一組記憶物體的實驗同樣顯示，年老小鼠在阻斷VCAM1后有著和年輕小鼠相當的學習記憶能力。
“阻斷腦中的VCAM1讓這些老鼠變聰明了。這是我過去研究那么多年都沒有見過的表現(xiàn)。”Wyss-Coray教授興奮地表示。
為什么阻斷VCAM1可以逆轉大腦衰老，研究人員基于現(xiàn)有的結果提出了一個設想：年輕鼠中，血管內皮細胞上VCAM1少，使得小膠質細胞分裂并保持在穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)生成新的神經元；在衰老的大腦中，VCAM1表達增加，將更多白細胞束縛在血管一側，激活了小膠質細胞，并抑制神經發(fā)生。
不過，在被問道是否可能將VCAM1抗體作為抗衰老的療法時，Wyss-Coray也提醒說，如果VCAM1抗體有可能會對阿爾茨海默病或其他神經退行性疾病有效，那也需要同時注意監(jiān)測潛在的其他疾病風險。但無疑，這一發(fā)現(xiàn)為治療衰老相關的神經退行性疾病提供了一個令人期待的靶點。
參考資料：
[1] Hanadie Yousef et al., (2019) Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nature Medicine. Doi: 10.1038/s41591-019-0440-4
[2] Paper Alert: VCAM1 Opens the Door to Brain Aging. Retrieved May 27, 2019, from https://www.alzforum.org/news/research-news/paper-alert-vcam1-opens-door-brain-aging
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