微行研 | 告別AD，單抗出擊特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)

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作者：梁實(shí) 來源：CPhI制藥在線

2019-05-31

Atopic Dermatitis學(xué)名被稱為特應(yīng)性皮炎，民間也俗稱濕疹。疾病的特點(diǎn)就是反復(fù)發(fā)作，久治不愈，時(shí)好時(shí)壞，沒有濕疹的人永遠(yuǎn)不知道得了有多苦……但事實(shí)上，濕疹是一個(gè)廣義的概念，特應(yīng)性皮炎的患者通常有濕疹的皮膚表現(xiàn)，但同時(shí)往往還伴有哮喘或過敏性鼻炎等一組疾病。

Atopic Dermatitis學(xué)名被稱為特應(yīng)性皮炎，民間也俗稱濕疹。疾病的特點(diǎn)就是反復(fù)發(fā)作，久治不愈，時(shí)好時(shí)壞，沒有濕疹的人永遠(yuǎn)不知道得了有多苦……

但事實(shí)上，濕疹是一個(gè)廣義的概念，特應(yīng)性皮炎的患者通常有濕疹的皮膚表現(xiàn)，但同時(shí)往往還伴有哮喘或過敏性鼻炎等一組疾病。專家診斷AD需要符合以下標(biāo)準(zhǔn)：

1. 病程超過6個(gè)月的對(duì)稱性濕疹

2. 個(gè)人或家族特應(yīng)性病史，包括濕疹、過敏性鼻炎、哮喘以及過敏性結(jié)膜炎

3. 血清總IgE升高或外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高或者過敏原陽性

濕疹不等于AD。符合第1條，再加上2或3中的一點(diǎn)，才可以被診斷為AD。

【中國市場(chǎng)有多大?】

中國市場(chǎng)向來缺乏可靠的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，再加上各級(jí)醫(yī)院對(duì)AD認(rèn)知和診斷能力的不同，容易導(dǎo)致疾病的誤診或者漏診，這個(gè)市場(chǎng)估測(cè)帶來很大的困難。筆者采訪國內(nèi)綜合醫(yī)院及兒科，特應(yīng)性皮炎大約占大醫(yī)院皮膚科門診病人量的10%。

綜合醫(yī)院皮膚科門診中特應(yīng)性皮炎患者占比%

來源：梁實(shí)整理

在美國，兒童中的AD患病率約為10-15%，以此來推斷中國的兒童AD患者約2600萬人，約60%的兒童AD可持續(xù)至成人，那么中國成人患者約為1600萬人。

AD患者數(shù)

盡管潛在病人基數(shù)約為3200萬人之眾，然而正確的診斷率和規(guī)范的治療率仍然會(huì)是主要的市場(chǎng)阻力,去掉誤診或治療不足，梁實(shí)估算全國可治療兒童患者約1200-1400萬，成人患者700-800萬，這依然是一個(gè)極其龐大的市場(chǎng)。再加上在兒童中，AD發(fā)病率逐年提高，家長(zhǎng)們對(duì)疾病診斷和早期管理的意識(shí)的提高，整體呈現(xiàn)上升勢(shì)頭。

【那些蒸蒸日上的生物制劑?】

1. Dupixient (Dupilumab - 抗IL-4/IL-13抗體)

Dupilumab由Sanofi/Regeneron公司開發(fā)，是美國市場(chǎng)上憑借SOLO1/SOLO2試驗(yàn)最早拿到中重度特應(yīng)性皮炎的biologics，早在2014年就獲得FDA批準(zhǔn)上市。

在使用Dupilumab治療到16周時(shí)進(jìn)行評(píng)估，38%（SOLO1）和36%（SOLO2）患者IGA評(píng)分達(dá)到了0或者1，也就是皮損基本清除或者接近清除。

Dupilumab

來源：Medscape

Dupixent銷量一路上漲，2018年前3個(gè)季度的銷量累計(jì)已經(jīng)突破5億歐元，已經(jīng)成為Sanofi全球的支柱性產(chǎn)品。

Dupixent 全球銷售金額

來源：Sanofi 2018 Q4 quarterly report

2. Nemolizumab - 全人源化IL-31 receptor A單克隆抗體

由Maruho開發(fā)，這是日本一家專注于皮膚病新藥研發(fā)的制藥公司。2019年4月，公司宣布該藥物達(dá)到3期試驗(yàn)終點(diǎn)。試驗(yàn)入組了13歲以上的中重度的特應(yīng)性皮炎患者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，nemolizumab治療組在主要終點(diǎn)，即在給藥16周后瘙癢視覺模擬量表VAS評(píng)分和次要終點(diǎn)給藥16周后濕疹部位及嚴(yán)重程度指數(shù)EASI達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。

nemolizumab

劃個(gè)重點(diǎn)(紅線處)，33%的患者在接受nemolizumab治療后能達(dá)到IGA0或1的水平（也就是皮損基本清除或接近清除）。這個(gè)數(shù)據(jù)與Dupilumab在SOLO1和SOLO2中的數(shù)據(jù)相當(dāng)。公司在對(duì)投資人的公告中稱，將很快遞交日本的上市申請(qǐng)。

3. Lebrikizumab - IL-33單克隆抗體

由羅氏開發(fā)，2017年羅氏與Dermira達(dá)成協(xié)議，Dermira獲得了Lebrikizumab的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

從該藥物在美國開展的II期試驗(yàn)研究來看，在18-75歲對(duì)外用糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳的中重度AD 患者，125mg（每4周一次的方案）在治療12周后對(duì)EASI-50（EASI 50%降低值的患者百分比）評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但單次給藥治療組與安慰劑組比無差異。

效果數(shù)據(jù)

來源：Medscape

4. Etokimab (ANB020 - IL33 單克隆抗體)

由Anaptysbio開發(fā)，在治療中重度AD的II期臨床研究中，12例患者接受了ANB020單一劑量靜脈輸注治療，數(shù)據(jù)顯示，在接受單一計(jì)量ANB020治療15天的患者中75%患者EASI(濕疹面積嚴(yán)重程度指數(shù)）提高50%（EASI-50）。所有的12名患者在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)達(dá)到EASI-50。

EASI

來源：Anaptysbio website

基于此試驗(yàn)，Anaptysbio投資了phase2b的試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估在中重度成人AD患者中的劑量水平和注射頻率。該試驗(yàn)名為ATLAS，預(yù)期2019年下半年公布試驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)該說這也是一個(gè)相當(dāng)有潛力的單抗。

5. Fezakinuma - IL-22的單克隆抗體

由Pfizer開發(fā)，2018年年初完成該藥物的2期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，用于治療成人難治性中重度特應(yīng)性皮炎。

Fezakinuma - IL-22

該研究納入了60名中到重度AD患者，在第12周時(shí)（治療終點(diǎn)），治療組較安慰劑平均SCORAD評(píng)分下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.134）。由于疾病的嚴(yán)重程度與治療的應(yīng)答情況高度相關(guān)，在嚴(yán)重組中，藥物組SCORAD評(píng)分下降水平遠(yuǎn)高于安慰劑組（第12周，P =0.029；第20周；P=0.034）；且治療組IGA明顯低于安慰劑組（P=0.034），而在非嚴(yán)重組AD患者中，療效指標(biāo)在不同組間沒有明顯差異，SCORAD、BSA和IGA等在非嚴(yán)重人群中治療組改善的程度不如對(duì)照組明顯。

【biologics vs small molecules ?】

看到這里，基本您已經(jīng)把國際上已經(jīng)上市以及進(jìn)入2期中重度AD的單抗看了個(gè)遍。但除了生物大分子，還有一大波小分子信號(hào)通路藥物的開發(fā)也是如火如荼，這些藥物包括PDE-4抑制劑（磷酸二脂酶IV抑制劑），JAK抑制劑等。

其中有代表性的包括輝瑞公司的明星產(chǎn)品Eucrisa, 以及JAK抑制劑中的Upadacitinib (Abbive), Oluminant (Lilly), Xeljanz (Pfizer)等等。輝瑞年報(bào)顯示Eucrisa 2018年全年的銷售額1.47億美金，主要來自兒童及輕中度的特應(yīng)性皮炎。

輝瑞年報(bào)