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《自然生物技術(shù)》發(fā)表一篇文章統(tǒng)計生物大分子與傳統(tǒng)小分子藥物在臨床前開發(fā)階段的時間差異。作者比較2007-2016年FDA批準(zhǔn)的生物大分子（占23%）和小分子（占77%）從申請全球?qū)＠竭M(jìn)入臨床所需時間，根據(jù)USPTO的數(shù)據(jù)這兩類藥物無區(qū)分、分別為3.3和3.7年。根據(jù)《Merck Index》的數(shù)據(jù)生物大分子比小分子臨床前開發(fā)時間甚至更短（2.2對4.0年）。兩個數(shù)據(jù)庫顯示從申請全球?qū)＠缴鲜袝r間兩類藥物無差別，都是12年左右。作者說大分子藥物并不比小分子更耗時、而且臨床成功率還更高，所以不宜過度保護(hù)。
藥源解析
大小分子臨床前評價程序幾乎同樣，所以發(fā)表專利后（通常意味著已經(jīng)有了一個高質(zhì)量候選藥物）到IND二者時間接近不能算是意外。這個研究的核心目的是質(zhì)疑大分子是否需要在政策上給與特殊保護(hù)而影響生物類似藥的上市，但根據(jù)獨(dú)占期差別決定藥監(jiān)政策意義有限。大分子藥物在美國至少有12年的獨(dú)占期，而小分子的獨(dú)占期為5年（即使藥物沒有專利）。雖然FDA只能在5年獨(dú)占期后才能開始評審仿制藥令小分子獨(dú)占期實(shí)際上可達(dá)到7年左右，但與生物大分子的12年比還是差了近一半。實(shí)際情況是每個藥物所需開發(fā)時間不同、新藥臨床試驗(yàn)和FDA審批消耗的時間也會按一定比例補(bǔ)償?shù)姜?dú)占期。另外藥物除了物質(zhì)專利還有其它專利保護(hù)、尤其生物大分子，所以多數(shù)藥物上市后受獨(dú)占保護(hù)的時間都比12年或7年更長。
生物類似藥進(jìn)入歐洲市場較早，但在美國進(jìn)展比較緩慢。FDA目前只批準(zhǔn)了20個、真正上市進(jìn)入市場的只有6個。目前阻止生物類似藥在美國參與競爭的因素與獨(dú)占期幾乎沒有關(guān)系、甚至與專利期長短都關(guān)系不大，幾個因素限制了生物類似藥。生物藥專利網(wǎng)復(fù)雜、除了物質(zhì)專利外還有大量生產(chǎn)、純化等專利保護(hù)，這是一個主要風(fēng)險。連默沙東都曾誤闖白虎堂侵權(quán)，不得不在項目進(jìn)行一半時終止該項目。遇到安進(jìn)這樣律師團(tuán)更是麻煩，別說用他的序列、賽諾菲自己的PCSK9抗體都差點(diǎn)被安進(jìn)律師趕出市場。生物類似藥臨床開發(fā)的復(fù)雜性和高成本是另一個重要障礙，這導(dǎo)致生物類似藥與原研價格差遠(yuǎn)小于小分子。歐洲市場的經(jīng)驗(yàn)表明多數(shù)生物類似藥價格在原研藥的70%左右，雖然最近出現(xiàn)一些例外。FDA對生物類似藥與原研藥物等同性要求一直沒有確定也影響前者的市場吸收。雖然FDA早在2015年就批準(zhǔn)了第一個生物類似藥Zarxio，但關(guān)于可交換性的明確要求今年3月才最后出臺。目前申請可交換的生物類似藥也很少，所以只能競爭新增患者市場。
行政獨(dú)占期是專利法的一個補(bǔ)充，并不是藥品獨(dú)占市場的決定因素。藥品價格持續(xù)走高是個社會問題，但藥品在專利/獨(dú)占期內(nèi)受到保護(hù)是有顯而易見的原因的。甚至有人提出要想降低新藥價格應(yīng)該延長專利/獨(dú)占期，因?yàn)楦嗷颊呖梢詤⑴c分擔(dān)新藥開發(fā)成本。另外現(xiàn)在新藥技術(shù)的高速發(fā)展也令專利/獨(dú)占期的意義越來越模糊，很多產(chǎn)品在獨(dú)占期內(nèi)已經(jīng)在競爭壓力下銷售下降甚至撤市、包括重磅藥物如Incivek和Sovaldi。生物大分子與小分子不僅大小不同，而且利用不同生物過程、治療不同疾病。大分子靶向細(xì)胞表面和細(xì)胞外靶點(diǎn)、只能注射，通常用于較嚴(yán)重的?？撇?。而小分子可以靶向細(xì)胞內(nèi)和膜受體，大多數(shù)是口服、更適合常見病尤其是中樞疾病。政策變更顯然會影響投資者對開發(fā)者兩類不同藥物回報的計算而間接影響疾病優(yōu)先度，可誰有權(quán)力決定晚期腫瘤和阿爾茨海默藥物哪個更需要政府支持？有時變革是必須的，但需要認(rèn)真考慮可行性和社會倫理后果。
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