β-內(nèi)酰胺類抗生素是一類最常用的抗菌藥物，包括青霉素類、頭孢菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺類，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。
工作實(shí)踐中，為了擴(kuò)大抗菌譜，臨床常采用以β-內(nèi)酰胺類為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，治療單一抗生素不能控制的混合感染或病因未明的嚴(yán)重感染；為降低藥物的毒副作用、減少耐藥性的發(fā)生、獲得協(xié)同作用等，也常聯(lián)合用藥。
比較常用的是β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類或大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用，臨床上有的醫(yī)生會(huì)采用兩種β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用，這種做法，是否可行呢？
01.能否聯(lián)用看作用機(jī)制
β-內(nèi)酰胺類通過(guò)與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合抑制細(xì)胞壁的生物合成引起細(xì)菌死亡而發(fā)揮殺菌作用。β-內(nèi)酰胺類與PBPs結(jié)合力強(qiáng)弱和結(jié)合PBPs數(shù)目的不等，表現(xiàn)出程度不等的抗菌作用。且不同的細(xì)菌具有不同的PBPs。
過(guò)去認(rèn)為兩種β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用因?yàn)樽饔冒形幌嗤瑫?huì)產(chǎn)生拮抗作用，但現(xiàn)在研究表明不一定都拮抗，也可以有協(xié)同作用，取決于特定的藥物。
當(dāng)聯(lián)用的兩種藥物分別作用于不同的PBPs時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同作用，或者兩種β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用其中一種發(fā)揮β-內(nèi)酰胺酶抑制作用時(shí)，亦可產(chǎn)生協(xié)同作用。
02.產(chǎn)生協(xié)同作用的兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用
美西林與其他β-內(nèi)酰胺類
美西林的靶位蛋白為PBP2，單獨(dú)使用作用弱，若與作用于PBP1和PBP3的抗生素合用治療革蘭陰性桿菌感染，可提高殺菌作用。
與氨芐西林、羧芐西林、頭孢西丁及頭孢孟多等聯(lián)合應(yīng)用，美西林對(duì)PBP2有很強(qiáng)的親和力，使細(xì)菌形成大而圓的細(xì)胞，而其他許多β-內(nèi)酰胺類主要作用于PBP1和/或PBP3，使細(xì)菌形成絲狀體。
因此，兩者聯(lián)合應(yīng)用常可獲協(xié)同作用，使細(xì)菌迅速死亡。
阿莫西林與頭孢噻肟
低濃度的阿莫西林可使PBP4及PBP5達(dá)到部分飽和，而頭孢噻肟可使PBP2及PBP3完全飽和，在治療腸球菌感染時(shí)兩者聯(lián)用具有很強(qiáng)的臨床療效，反映了兩者協(xié)同作用和抗菌活性的存在。
哌拉西林/頭孢吡肟與氨曲南
頭孢吡肟具有高度的水溶性，能快速穿透革蘭陰性桿菌的外膜，與PBP2靶位親和力強(qiáng)。哌拉西林主要針對(duì)革蘭陰性桿菌，對(duì)PBP3有高度親和力，對(duì)PBP2有中度親和力，高濃度時(shí)對(duì)PBP1a、PBP1b也有較強(qiáng)的親和力，對(duì)綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌等效果良好。
氨曲南取代氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用特別適用于老年人和腎功能損害患者。它通過(guò)與敏感需氧革蘭陰性菌細(xì)胞膜上的PBP3高度親合而抑制細(xì)胞壁的合成。氨曲南對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但可被超廣譜β-內(nèi)酰胺酶水解。
因此，哌拉西林和頭孢吡肟與氨曲南作用機(jī)制雖然相同，但作用靶點(diǎn)不完全一致，聯(lián)合應(yīng)用理論上可產(chǎn)生協(xié)同作用。
03.產(chǎn)生拮抗作用的兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用
某些β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用會(huì)產(chǎn)生拮抗作用，如頭孢西丁與多數(shù)頭孢菌素均有拮抗作用，配伍應(yīng)用可致抗菌療效減弱，其與氨曲南合用，在體外和體內(nèi)均有拮抗作用。又如甲氧頭孢菌素能拮抗羧芐青霉素的療效。
04.市場(chǎng)上由兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)方制劑
阿莫西林/氟氯西林
阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，對(duì)大多數(shù)致病的革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有強(qiáng)大的殺菌作用。
氟氯西林為半合成的耐青霉素酶的青霉素，其抗產(chǎn)酶耐藥金葡菌的作用較強(qiáng)，主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染，但革蘭陰性菌對(duì)氟氯西林耐藥。
兩者聯(lián)合后增強(qiáng)了殺菌能力，擴(kuò)大了抗菌譜，可起到對(duì)葡萄球菌產(chǎn)酶菌株和某些革蘭陰性菌敏感菌株的抗菌作用。
阿莫西林/雙氯西林
阿莫西林不能抵御β-內(nèi)酰胺酶的破壞，因此對(duì)產(chǎn)青霉素酶的細(xì)菌，特別是葡萄球菌沒(méi)有作用。
雙氯西林為耐酶半合成青霉素，對(duì)產(chǎn)青霉素酶耐藥金葡菌有強(qiáng)大殺菌作用。
兩者聯(lián)合后增強(qiáng)了阿莫西林的殺菌能力，同時(shí)產(chǎn)生協(xié)同殺菌功效，既擴(kuò)大了抗菌譜，又提高細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性。
氨芐西林/氯唑西林
氨芐西林為半合成的廣譜青霉素，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性菌都有作用，對(duì)耐青霉素的金葡菌無(wú)效。
而氯唑西林為半合成的耐酶、耐酸青霉素，對(duì)產(chǎn)青霉素酶耐藥金葡菌有強(qiáng)大的殺菌作用，也是異惡唑類青霉素中對(duì)β-內(nèi)酰胺酶最穩(wěn)定的品種。
兩者聯(lián)合后，氯唑西林可抑制青霉素酶對(duì)氨芐西林的破壞，使其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性桿菌有殺滅作用，同時(shí)對(duì)耐青霉素的金葡菌有效。
以上三種復(fù)方制劑雖然擴(kuò)大藥物的抗菌譜或使藥性互補(bǔ)，但在臨床選用上也應(yīng)慎重考慮，如果無(wú)適應(yīng)證盲目濫用，非但達(dá)不到預(yù)期目的，反而可能會(huì)降低療效、增強(qiáng)**，甚至引起藥源性疾病。
05.指南共識(shí)支持的聯(lián)用
抗李斯特菌的雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用
《國(guó)家抗微生物藥物治療指南》指出：在合并或可能合并李斯特菌感染時(shí)，推薦氨芐西林和頭孢菌素聯(lián)用。
《熱病：桑德?？刮⑸镏委熤改希ㄐ伦g第44版）》中提到：早產(chǎn)兒及至1月齡及年齡在50歲以上、嗜酒者、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或細(xì)胞免疫功能受損者的急性細(xì)菌性腦膜炎可能合并有李斯特菌感染時(shí)，可使用氨芐西林 頭孢噻肟或頭孢曲松治療。
抗銅綠假單胞菌的雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用
《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)（2014年版）》指出：銅綠假單胞菌肺炎治療的國(guó)內(nèi)外指南均推薦聯(lián)合用藥，可采用雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦 氨曲南。
《廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染抗菌治療專家共識(shí)（2016年版）》中提到：對(duì)廣泛耐藥銅綠假單胞菌感染的治療方案亦推薦雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合：頭孢他啶 哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶 頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南 頭孢他啶、氨曲南 哌拉西林他唑巴坦。
綜上所述，兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用雖具有一定的理論與實(shí)踐基礎(chǔ)，但協(xié)同作用和拮抗作用均可產(chǎn)生，仍需具體問(wèn)題具體分析。因此，不建議臨床常規(guī)使用兩種β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用，更不能隨意使用。
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